중환자실의 외인성 멜라토닌 (EMIC)

1. 이론적 해석:

   1.1. 수면과 일주기 리듬: 수면은 일반적으로 일상 생활의 스트레스로부터 휴식과 회복의 시간으로 간주됩니다. 또한 정상적인 면역 및 내분비 시스템에서 중요한 역할을 합니다. 연구에 따르면 수면 시간과 비만, 당뇨병, 고혈압, 우울증 등 다양한 건강 문제 사이에 연관성이 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 수면 부족은 정상적인 상처 치유, 체온 조절 및 상기도 근육(과탄산혈증 및 저산소증에 대한 무딘 반응으로 이어지는)의 변화뿐만 아니라 면역 억제와 관련이 있습니다.

   수면은 NREM(non-REM) 수면과 REM 수면의 두 주기로 나뉩니다. NREM 수면은 4단계(1, 2, 3, 4)로 나뉩니다. REM 수면은 빠른 안구 운동의 존재를 특징으로 하며 일반적으로 꿈이 일어나는 단계로 알려져 있습니다. 대부분의 개인은 NREM 1단계에서 시작하여 다양한 단계를 거쳐 마침내 REM 수면에 도달합니다. 일반적으로 각 수면 주기는 90분 동안 지속되며 하룻밤에 평균 4~5주기입니다.

   수면 중에는 다양한 호르몬 변화가 일어나며, 이는 신체의 정상적인 기능에 있어서 수면의 중요성을 보여줍니다. 성장 호르몬과 코르티솔은 수면 중에 분비되며 멜라토닌 수치는 수면 초기에 현저하게 증가하다가 일어나기 직전에 감소합니다. 일주기 리듬은 생물학적 기능의 정상적인 변동이며 유기체의 생리 및 행동 기능의 낮/밤 변화를 제어하는 ​​책임이 있는 전시상하부의 시교차상핵(SCN)에서 내인성 24시간 시계 상황의 일부입니다. . 이러한 각성/수면 주기는 일반적으로 평균 8시간의 야간 수면과 16시간의 각성으로 나뉩니다.

   24시간 주기 리듬은 주기적인 환경 변화에 더 쉽게 적응하고 다양한 행동과 생리적 매개변수에 영향을 줍니다. 이것은 대부분의 유핵 세포에 존재하는 유전 분자 시계 때문입니다. 이 시계는 전사 인자 그룹과 서로 역조절을 하는 전사 인자 조절자로 구성됩니다. 따라서 분자 시계의 단백질은 전사 활동 및 대사에 매우 중요한 영향을 미칠 수 있으며 직간접적으로 전체 유전자 풀의 50%에 해당하는 변이를 초래합니다.

   1.2. 수면 장애 수면 장애는 빈번하며 수면의 양과 질에 영향을 미쳐 이환율을 증가시킵니다. 불면증은 일반적으로 "수면 불만족"으로 정의되며 약리학적으로 또는 비약리학적으로 치료될 수 있습니다. 약리학적 접근의 부작용과 시간 경과에 따른 약효의 감소 가능성을 고려하여 고령 환자는 약리학적 치료를 시작하기 전에 초기에 수개월 동안 비약물적 치료(수면 위생, 불면증에 대한 인지 행동 요법)를 받아야 합니다. 벤조디아제핀(BZP)(triazolam, estazolam, temazepam, flurazepam 및 quazepam), 비 BZP 최면제(zaleplon, zolpidem 및 eszopiclone), 최근 승인된 수보렉산트(오렉신 수용체 길항제) 및/또는 멜라토닌 수용체 작용제 및 항 억제제(독세핀).

   1.3. 중환자실 환자의 수면 특성 중환자실에 입원한 환자는 기저 질환의 심각성과 소음 및 빈번한 치료/진단 개입과 같은 환경 요인으로 인해 일주기 리듬 장애에 극도로 취약할 수 있습니다.

   주로 소음, 환자와의 상호 작용, 기계적 환기, 통증, 약물, 인공 조명, 피로, 스트레스 섬망, 변경된 생리학 및 심각한 질병과 같은 여러 요인이 이러한 환자의 수면 장애에 기여할 수 있습니다.

   동맥 혈압, 맥박, 온도, 자발적인 운동 활동, 멜라토닌 및 코르티솔 수치와 같은 몇 가지 생리적 프로필도 변경됩니다. 이러한 수면 변화는 ICU에 머무는 동안 불안과 스트레스의 주요 원인입니다.

   ICU 환자에 대한 수면 연구 결과:

   • 빈번한 각성;
   • 수면 파편화;
   • 일주기 리듬의 변화;
   • 대부분의 NREM 수면 단계 2(N2);
   • 수면 효율 감소;
   • 연장된 수면 잠복기;
   • NREM 수면 3단계(N3)의 부재 또는 감소;
   • REM 수면의 부재 또는 감소 멜라토닌 분비는 특정 연구에서 보고된 바와 같이 기계 환기 환자뿐만 아니라 진정 환자에서도 변경됩니다. 중증 패혈증 환자에서 6-설파톡시멜라토닌(멜라토닌 대사 산물)의 소변 배설에 변화가 나타나 멜라토닌 분비의 병인에서 병용 약물뿐만 아니라 패혈증의 역할을 암시합니다.

   1.4. 멜라토닌 멜라토닌의 투여는 체온 조절 메커니즘에 의해 유도될 수 있는 멜라토닌과 졸림 사이에 존재하는 인과 관계와 함께 인간의 수면 구조 및 체온 조절에 영향을 미칩니다. 이것은 멜라토닌 분비의 개시가 저녁이 되면서 발생하는 졸음의 증가뿐만 아니라 수면의 증가에 기여할 수 있다는 가설을 확인시켜줍니다.

   외인성 멜라토닌(내인성 부재 시)의 주간 투여는 인간의 수면을 유도합니다. 내인성 멜라토닌 수치는 나이가 들면서 감소하여 특정 노인 환자가 수면의 질이 좋지 않다고 불평할 수 있습니다.

   인간 연구에 따르면 멜라토닌의 외인성 투여는 수면 유도 및 유지를 자극합니다. SCN에서 신경 활동의 증가는 내인성 야간 멜라토닌 분비의 증가에 이차적입니다. 멜라토닌의 합성 및 분비는 수면 리듬과 평행하며 시상하부의 각성 기능을 담당하는 뇌 부분을 억제하여 수면/각성 주기를 조절하는 데 필요합니다.

   현재 다양한 멜라토닌 작용제를 수면 장애 치료에 사용할 수 있습니다.

   • 수면 개시 곤란으로 인한 불면증 치료를 위한 라멜테온(Ramelteon);
   • 우울증 및 관련 수면 장애 치료를 위한 아고멜라틴;
   • 시차로 인한 일시적인 불면증의 치료에 효과적인 것으로 보이는 Tasimelteon 최면제 및 만성 생체 작용제로서의 멜라토닌의 잠재력은 (불면증 및 일주기 리듬 변경의 경우) 생리적 수면 유도를 위한 작용제를 좋은 후보로 만듭니다. 그들은 또한 광범위한 신경학적, 정신과적, 대사 및 심혈관 장애에 긍정적인 영향을 미치면서 동반이환성 불면증을 치료할 수 있습니다.

   멜라토닌은 각성/수면 장애를 치료할 뿐만 아니라 생리적 리듬을 조절하여 더 나은 동기화된 내부 시계를 허용하기 때문에 수면 장애에 대한 최상의 접근 방식 중 하나일 것입니다. 인체에 이미 존재하는 분자의 효과를 모방하기 때문에 "부드럽고 자연스러운" 치료법으로 간주될 수 있습니다.

   1.5. 시간 분열의 약리유전학 및 그 약리학적 치료 일주기의 지속성과 길이에 영향을 미치는 단백질을 암호화하는 CLOCK 유전자(일주기 운동 출력 주기 카풋)와 같이 잘 연구된 특정 수의 유전자는 일주기 리듬을 시작하고 유지하는 데 중요한 것으로 보입니다. 주기; 전사 인자인 BMAL1(뇌 및 근육 AryL 탄화수소 수용체 핵 전위자-유사); PER1, PER2 및 PER3은 일주기 전사 주기의 음성 요소이며 다른 조절 단백질을 핵으로 수송하여 상호 작용합니다. CLOCK 매개 전사를 억제하는 음성 요소이기도 한 CRY1 및 CRY2(CRYptochromes); 및 CLOCK 및 BMAL1의 발현 조절에 중요한 역할을 하는 고아 핵 수용체 RevErbA. 이러한 모든 유전자 발현의 변화는 생리적 기능과 수면 구조의 변화로 이어질 수 있습니다.

   1.6. 결론 오늘날까지 소수의 연구에서 대부분 소규모 연구 집단을 대상으로 중환자실에서 멜라토닌이 수면 특성의 변화에 ​​미치는 영향을 평가했습니다. 그러나 대규모 인구에 대한 연구는 실현되지 않았으며 유전 적 요인과 치료 반응 사이의 연관성을 평가하지 않았기 때문에 우리 연구의 독창성입니다.

2. 연구 목표

주요 목표:

• 중환자의 수면 특성 수정
• 섬망의 발생률
• 환자의 초조 정도

2차 목표: 다음에 대한 유전자 다형성의 영향을 평가합니다.

• 수면 특성
• 멜라토닌에 대한 반응
• 중환자 치료 합병증
• 깨어날 때/중환자 치료 퇴원 시 인지 기능
• 호흡 기능
• 내분비 기능
• 심장 기능
• 체온