Exogenes Melatonin auf der Intensivstation Chronodisruption (EMIC)

1. Begründung:

   1.1. Schlaf und zirkadianer Rhythmus: Schlaf wird gemeinhin als Zeit der Ruhe und Erholung vom Stress des Alltags betrachtet. Es spielt auch eine entscheidende Rolle für das normale Immunsystem und das endokrine System. Studien haben gezeigt, dass es einen Zusammenhang zwischen der Schlafdauer und einer Vielzahl von Gesundheitsproblemen gibt, darunter Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Depressionen. Darüber hinaus wurde Schlafentzug mit Immunsuppression sowie Veränderungen der normalen Wundheilung, Thermoregulation und der Muskulatur der oberen Atemwege in Verbindung gebracht (was zu einer abgestumpften Reaktion auf Hyperkapnie und Hypoxie führt).

   Der Schlaf wird in 2 Zyklen unterteilt: Nicht-REM-Schlaf (NREM) und REM-Schlaf. Der NREM-Schlaf ist in 4 weitere Phasen unterteilt (1, 2, 3 und 4). Der REM-Schlaf ist durch schnelle Augenbewegungen gekennzeichnet und allgemein als die Phase bekannt, in der Träume auftreten. Die meisten Menschen durchlaufen die verschiedenen Stadien, beginnend mit NREM-Stadium 1, um schließlich den REM-Schlaf zu erreichen. Normalerweise dauert jeder Schlafzyklus 90 Minuten, mit durchschnittlich 4-5 Zyklen pro Nacht.

   Während des Schlafs treten verschiedene hormonelle Veränderungen auf, was die Bedeutung des Schlafs für die normale Funktion des Körpers zeigt. Wachstumshormon und Cortisol werden während des Schlafs freigesetzt, und der Melatoninspiegel steigt zu Beginn des Schlafs deutlich an und nimmt unmittelbar vor dem Aufwachen ab. Zirkadiane Rhythmen sind normale Schwankungen der biologischen Funktion und Teil einer endogenen 24-Stunden-Situation im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des vorderen Hypothalamus, der für die Steuerung der Tag/Nacht-Variationen der physiologischen und Verhaltensfunktionen des Organismus verantwortlich ist . Diese Wach-/Schlafzyklen werden beim Menschen normalerweise in durchschnittlich 8 Stunden nächtlichen Schlaf und 16 Stunden Wachzustand unterteilt.

   Zirkadiane Rhythmen erleichtern die Anpassung an zyklische Umweltveränderungen und beeinflussen eine Reihe von Verhaltensweisen und physiologischen Parametern. Dies liegt an einer genetischen molekularen Uhr, die in den meisten kernhaltigen Zellen vorhanden ist. Diese Uhr besteht aus einer Gruppe von Transkriptionsfaktoren und Regulatoren von Transkriptionsfaktoren, die eine gegenseitige Rücksteuerung ausüben. Daher können Proteine ​​der molekularen Uhr sehr wichtige Auswirkungen auf die Transkriptionsaktivität und den Metabolismus haben, was direkt oder indirekt zu einer Variation von 50 % des gesamten Genpools führt.

   1.2. Schlafstörungen Schlafstörungen sind häufig und beeinträchtigen die Quantität und Qualität des Schlafs, was zu einer Zunahme der Morbidität führt. Schlaflosigkeit wird allgemein als "Schlafunzufriedenheit" definiert und kann pharmakologisch oder nicht-pharmakologisch behandelt werden. In Anbetracht der Nebenwirkungen des pharmakologischen Ansatzes sowie der möglichen Abnahme der Wirksamkeit des letzteren im Laufe der Zeit sollten ältere Patienten zunächst mehrere Monate lang eine nicht-pharmakologische Behandlung (Schlafhygiene, kognitive Verhaltenstherapie bei Schlaflosigkeit) erhalten, bevor eine pharmakologische Behandlung eingeleitet wird einschließlich Benzodiazepine (BZP) (Triazolam, Estazolam, Temazepam, Flurazepam und Quazepam), Nicht-BZP-Hypnotika (Zaleplon, Zolpidem und Eszopiclon), das kürzlich zugelassene Suvorexant (ein Orexin-Rezeptor-Antagonist) und/oder Melatonin-Rezeptor-Agonisten sowie Anti Beruhigungsmittel (Doxepin).

   1.3. Schlafbesonderheiten bei Intensivpatienten Patienten, die in Intensivstationen aufgenommen werden, können aufgrund der Schwere ihrer zugrunde liegenden Erkrankungen sowie aufgrund von Umweltfaktoren wie Lärm und häufigen therapeutischen/diagnostischen Eingriffen extrem anfällig für zirkadiane Rhythmusstörungen sein.

   Mehrere Faktoren könnten zu den Schlafstörungen bei diesen Patienten beitragen, hauptsächlich Lärm, Wechselwirkungen mit ihnen, mechanische Beatmung, Schmerzen, Medikamente, künstliches Licht, Müdigkeit, Stressdelirium, veränderte Physiologie sowie ihre schwere Erkrankung.

   Mehrere physiologische Profile werden ebenfalls verändert, wie arterieller Blutdruck, Puls, Temperatur, spontane motorische Aktivität, Melatonin- und Cortisolspiegel. Diese Schlafstörungen sind die Hauptursachen für Angst und Stress während des Aufenthalts auf der Intensivstation.

   Schlafstudien bei Patienten auf der Intensivstation haben ergeben:

   • häufige Erregungen;
   • Schlaffragmentierung;
   • Veränderung des circadianen Rhythmus;
   • eine Mehrheit von NREM-Schlafstadium 2 (N2);
   • eine Verringerung der Schlafeffizienz;
   • eine verlängerte Schlaflatenz;
   • ein Fehlen oder eine Abnahme der NREM-Schlafphase 3 (N3);
   • ein Fehlen oder eine Abnahme des REM-Schlafs Die Melatoninsekretion ist auch bei sedierten Patienten sowie bei mechanisch beatmeten Patienten verändert, wie von bestimmten Studien berichtet wurde. Bei Patienten mit schwerer Sepsis werden Veränderungen in der Urinausscheidung von 6-Sulfatoxymelatonin (einem Melatonin-Metaboliten) festgestellt, was auf eine Rolle der Sepsis sowie begleitender Arzneimittel bei der Pathogenese der Melatoninsekretion hindeutet.

   1.4. Melatonin Die Verabreichung von Melatonin beeinflusst die Schlafarchitektur und Thermoregulation beim Menschen, wobei ein kausaler Zusammenhang zwischen Melatonin und Somnolenz besteht, der durch Thermoregulationsmechanismen induziert werden könnte. Dies bestätigt die Hypothese, dass die Initiierung der Melatonin-Sekretion zur Steigerung der Somnolenz sowie zur Zunahme des Schlafes im Laufe des Abends beitragen könnte.

   Die tägliche Verabreichung von exogenem Melatonin (wenn es endogen abwesend ist) induziert Schlaf beim Menschen. Die Spiegel des endogenen Melatonins nehmen mit zunehmendem Alter ab, was dazu führen kann, dass bestimmte ältere Patienten über schlechte Schlafqualität klagen.

   Studien am Menschen haben gezeigt, dass die exogene Verabreichung von Melatonin die Induktion und Aufrechterhaltung des Schlafs stimuliert. Die Zunahme der neuronalen Aktivität im SCN ist sekundär zu einer Zunahme der endogenen nächtlichen Melatoninsekretion. Die Synthese und Sekretion von Melatonin erfolgen parallel zum Schlafrhythmus und sind notwendig, um den Schlaf-Wach-Zyklus zu regulieren, indem der Teil des Gehirns gehemmt wird, der für die Wachfunktion des Hypothalamus verantwortlich ist.

   Zur Behandlung von Schlafstörungen stehen mittlerweile verschiedene melatoninerge Agonisten zur Verfügung:

   • Ramelteon zur Behandlung von Schlaflosigkeit aufgrund von schwierigem Einschlafen;
   • Agomelatin zur Behandlung von Depressionen und den damit verbundenen Schlafstörungen;
   • Tasimelteon, das zur Behandlung von vorübergehender Schlaflosigkeit aufgrund von Jetlag wirksam zu sein scheint. Das Potenzial von Melatonin als hypnotisches und chronobiotisches Mittel macht seine Agonisten zu guten Kandidaten für die Induktion von physiologischem Schlaf (bei Schlaflosigkeit und Veränderungen des zirkadianen Rhythmus). Sie könnten auch komorbide Schlaflosigkeit behandeln und gleichzeitig positive Auswirkungen auf eine Vielzahl von neurologischen, psychiatrischen, Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben.

   Melatonin ist vielleicht einer der besten Ansätze für Schlafstörungen, da es nicht nur Wach-/Schlafstörungen behandelt, sondern auch die physiologischen Rhythmen reguliert und eine besser synchronisierte innere Uhr ermöglicht. Es könnte als "sanfte und natürliche" Behandlung angesehen werden, da es die Wirkung eines Moleküls nachahmt, das bereits im menschlichen Körper vorhanden ist.

   1.5. Pharmakogenetik der Chronodisruption und ihrer pharmakologischen Behandlung Eine bestimmte Anzahl gut untersuchter Gene scheint wichtig zu sein, um den zirkadianen Rhythmus zu initiieren und aufrechtzuerhalten, wie das CLOCK-Gen (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput), das für Proteine ​​kodiert, die die Persistenz und Länge eines zirkadianen Rhythmus beeinflussen Kreislauf; BMAL1 (Brain and Muscle AryL Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-like), das ein Transkriptionsfaktor ist; PER1, PER2 und PER3, die negative Elemente im circadianen Transkriptionszyklus sind und mit anderen Regulatorproteinen interagieren, indem sie sie in den Zellkern transportieren; CRY1 und CRY2 (CRYptochrome), die ebenfalls negative Elemente sind, die die CLOCK-vermittelte Transkription hemmen; und der Orphan-Kernrezeptor RevErbA, der eine wichtige Rolle bei der Regulation der Expression von CLOCK und BMAL1 spielt. Die Variationen in der Expression all dieser Gene können zu Variationen der physiologischen Funktionen und der Schlafarchitektur führen.

   1.6. Schlussfolgerung Bis zum heutigen Tag hat eine kleine Anzahl von Studien die Wirkung von Melatonin auf die Veränderungen der Schlafeigenschaften auf Intensivstationen untersucht, mit meist einer kleinen untersuchten Population. Es wurde jedoch keine Studie an einer großen Population durchgeführt, noch hat sie den Zusammenhang zwischen genetischen Faktoren und dem Ansprechen auf die Behandlung bewertet, daher die Originalität unserer Studie.

2. Lernziele

Hauptziele:

• Veränderungen der Schlafeigenschaften bei Intensivpatienten
• Auftreten von Delirien
• Grad der Erregung bei Patienten

Sekundäre Ziele: Bewertung der Wirkung von Genpolymorphismus auf:

• Schlafeigenschaften
• Reaktion auf Melatonin
• Komplikationen in der Intensivpflege
• kognitive Funktion beim Aufwachen/bei der Entlassung aus der Intensivstation
• Atmungsfunktion
• endokrine Funktion
• Herzfunktion
• Körpertemperatur