양성자 펌프 억제제 테스트의 정확성에 대한 CYP2C19 유전적 다형성

서론 일반 인구에서 약 20%의 발병률을 보이는 위식도 역류 질환(GERD)과 관련된 광범위한 증상이 일반적입니다.[1] 최근 GERD의 병인에 대한 이해가 상당히 발전했음에도 불구하고 진단에는 여전히 많은 어려움이 있습니다. GERD로 추정 진단을 받은 환자에서 양성자 펌프 억제제(PPI)에 대한 신속한 증상 반응은 PPI 테스트로 알려진 진단을 확인하는 데 유용합니다. 진단 PPI 테스트를 다루는 연구는 개별 환자의 GERD 예측과 관련하여 서양 인구에 대한 귀중한 추정치를 생성했습니다.[2][3][4] 일부 인구 특정 기능은 아시아 환자를 서양 환자와 구별합니다. 첫째, 아시아 역류 환자의 대다수(75-90%)가 내시경 음성 역류 질환(ENRD)을 가지고 있습니다.[1][5] ENRD의 병인은 부분적으로 심인성 경로와 관련이 있기 때문에 그들 모두가 PPI 치료에 호의적인 반응을 보이는 것은 아닙니다.[6][7] 둘째, PPI는 주로 신진대사 속도를 담당하는 다형적으로 발현된 시토크롬 P(CYP) 2C19와 함께 간 경로를 통해 제거됩니다.[8] 동형접합 야생형 유전자형을 가진 사람들과 비교할 때 변이 CYP2C19 대립유전자를 가진 사람들은 PPI 분해율이 더 낮고 혈장 PPI 농도가 더 높으며(3~13배 더 높음) 위산 분비 정도가 더 낮습니다.[9 ] 신진대사가 불량한(즉, 동형접합 변이 유전자형을 가진) 사람들의 유병률은 백인-유럽인 인구의 경우 1.2%~3.8%, 아시아인 인구의 경우 12.6%~22.5%로 인용되었습니다.[10] 하부 위 정수리 세포 덩어리는 아시아인에서도 흔합니다. 이러한 특성은 아시아 환자에서 PPI의 치료 효과를 증가시킬 수 있습니다.

아시아인 인구에서 PPI 검사의 장단점을 고려할 때 주요 장점은 PPI의 혈청 수치가 증가할 수 있는 불량 대사자 또는 중간 대사자의 유병률이 높아 민감도가 높아지고 필요한 용량이 낮아진다는 것입니다. PPI 및 테스트 비용 절감. 단점은 주로 ENRD 환자의 비율 증가와 관련이 있습니다. 기능성 속쓰림이라고 불리는 ENRD 환자의 최대 50%는 PPI 치료로 충분한 속쓰림 완화를 보고합니다.[6][11] 따라서 더 높은 비율의 위양성 사례가 발생할 수 있으며 이는 테스트 특이도의 감소로 이어질 수 있습니다.

미란성 질환과 비미란성 질환을 가진 환자는 뚜렷한 증상과 예후를 보이기 때문에 식도 내 손상의 예측이 가장 중요합니다.[12] 따라서 본 연구에서는 PPI 검사가 중국인의 식도염 진단에 유효한 도구로 사용될 수 있다는 가설을 검증하였다. PPI 검사의 정확성 검증은 전통적인 내시경 우선 접근법과 진단을 비교하기 위한 중요한 정보를 제공할 것입니다. 내약성이 좋고 병리학적 및 증후성 GERD 재발을 효과적으로 예방할 수 있기 때문에 PPI 테스트 약제로 라베프라졸을 선택했습니다.[13][14] 또 다른 잠재적 이점은 다양한 비율의 라베프라졸 분해가 비효소 경로를 통해 진행된다는 것입니다.[15][16] 따라서 혈청 PPI 수준의 개인 간 변동성의 감소는 라베프라졸 기반 요법이 안정적인 정확도를 가진 진단 테스트임을 증명할 수 있습니다.

환자 및 방법 환자 GERD를 시사하는 증상이 있는 연속적인 일련의 환자가 우리 기관의 위장병학 외래 진료소에서 등록되었습니다. 전형적인 GERD 증상은 최소 3개월 동안 주당 최소 3번의 속 쓰림 및/또는 위산 역류로 정의되었습니다. 동시 PPI 치료를 받은 환자, 라베프라졸 요법에 대한 의학적 금기 사항이 있는 환자, 소화성 궤양 질환 또는 위장관 수술의 병력, 내시경 검사로 입증된 소화성 궤양 질환 또는 악성 종양의 병력, 경보 기능(예: 삼킴곤란, 체중 감소, 출혈, 복부 종괴 및/또는 빈혈) 또는 정보에 입각한 동의를 제공할 의사가 없거나 제공할 수 없는 사람은 연구에서 제외되었습니다. 참가자는 정보에 입각한 동의를 제공했으며 National Taiwan University Hospital의 윤리 위원회는 구현 전에 연구 프로토콜을 승인했습니다(No. 940711).

연구 프로토콜 등록된 모든 환자는 상부 내시경으로 초기 진단 평가를 받았고 미란성 또는 비미란성 질환으로 분류되었습니다. 내시경 검사 후, 두 그룹의 환자는 아침 식사 전에 라베프라졸 20mg 1정 또는 아침 및 저녁 식사 전에 라베프라졸 2정을 2주 동안 무작위로 배정 받았습니다. 무작위 할당은 봉인된 봉투에 있는 카드를 선택하여 수행되었습니다. PPI 치료에 대한 환자의 반응을 일기에 기록했습니다(아래 그림 참조). 연구 완료 시에만 내시경 검사 결과에 대해 환자에게 통지했습니다.

내시경 검사 하룻밤 금식 후, 모든 피험자는 왼쪽 측면 욕창 위치에 배치되었습니다. 내시경 검사는 우리 교육 기관의 경험 많은 내시경 전문의에 의해 수행되었습니다. 시술 중에 가능한 병변을 배제하기 위해 위와 십이지장을 검사했습니다. 식도의 원위부를 주의 깊게 평가하여 점막 손상이 있는지 확인했습니다. 역류성 식도염의 정의는 미만성 또는 줄무늬 홍반, 점막의 취약성, 미란 또는 궤양, 즉 점막 파열의 존재 여부에 달려 있습니다. 중증도는 GERD 진단의 참조 표준인 표준 비교 사진과 함께 로스앤젤레스(LA) 분류에 따라 평가되었습니다.[17]

증상 평가 환자들은 14일간의 PPI 요법 동안 역류 증상의 중증도를 매일 일지 기록했습니다. 평가 척도는 Dickman 시험[18]에서 사용된 척도에서 채택되었으며 중국어로 번역되었습니다. 척도는 다음과 같다: (1) 쉽게 참을 수 있고 오래 지속되지 않는 가벼운 증상; (2) 약간의 불편함을 유발했지만 일상적인 활동을 방해하지 않는 중간 정도의 증상; (3) 많은 불편을 야기하고 일상적인 활동을 방해하는 심각한 증상; 및 (4) 견딜 수 없고 일상적인 활동을 상당히 방해하는 장애 증상.

CYP2C19 유전자형 분석 유전자형 분석을 위해 각 환자의 말초혈액 백혈구를 채취하여 DNA를 추출하였다. CYP2C19 야생형 대립유전자와 두 개의 알려진 돌연변이 대립유전자인 엑손 5의 CYP2C19m1과 엑손 4의 CYP2C19m2를 확인하는 유전자형 분석 절차는 대립유전자 특이적 프라이머를 사용하는 중합효소 연쇄 반응-제한 조각 길이 다형성(PCR-RFLP) 기술에 의해 수행되었습니다. .[19] PPI를 대사하는 능력에 기초하여, 개인은 광범위 대사자(homEM: 야생형 대립유전자 동형접합체), 이형접합체 광범위 대사자(hetEM: 단 하나의 돌연변이 대립유전자 보유자) 또는 불량 대사자(PM: 동형접합체 변이체)로 분류되었습니다. 대립 유전자). 모든 실험실 절차는 환자의 무작위 배정 상태에 대해 맹목적으로 수행되었습니다.

통계 분석 정량적 데이터는 평균±표준편차(SD)로, 범주형 변수는 백분율로 요약하였다. 연구집단간 범주형 변수는 2차 검정, 정량적 자료는 독립 t 검정, 순서형 자료는 Wilcoxon의 2표본 검정으로 비교하였다. GERD 예측을 위한 증상 감소의 최상의 컷오프 값을 확인하기 위해 수신자 작동 곡선(ROC) 아래 영역을 계산하여 양성 반응(기준선에서 25%, 50% 및 75% 증상 감소)에 대한 세 가지 수준을 비교했습니다. 예측 모델에서. 이 모형에서 종속변수는 GERD 진단이었으며 양성 치료반응을 주요 독립변수로 처리하였다. 공변량에는 연령, 남성 성별, 체질량 지수(BMI) 및 사회적 습관(예: 흡연 및 알코올)이 포함되며, 모두 GERD의 위험과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다.[1] 양성 반응에 대한 최선의 정의에 따라 민감도, 특이도, 양성 예측도(PPV), 음성 예측도(NPV) 및 정확도에 대한 진단 매개변수를 계산했습니다. CYP2C19 다형성 유전자형의 영향을 평가하기 위해 결과를 계층화하고 보인자 상태(예: homEM, hetEM 및 PM)에 따라 비교했습니다. Cochran-Armitage 추세 테스트는 세 가지 유전자형 클래스에 걸쳐 치료적 차이가 있는지 여부를 평가했습니다. 모든 P 값은 양면이었고 P < 0.05는 통계적 유의성을 나타냈습니다. 통계 소프트웨어(SAS, 버전 8.0; SAS Institute Inc., Cary, NC)를 사용하여 분석을 수행했습니다.