만성 한랭응집소 질환 치료

1. 배경

만성 저온 응집소 질환(CAD)은 적혈구 표면 항원에 결합하는 단클론성 저온 반응성 자가항체에 의해 매개되어 적혈구 응집 및 보체 매개 용혈을 유발합니다. 빈혈은 환자의 1/3에서 중증(Hb 8.0 g/dL 이하)이며 열성 질환 동안 보체 유발 악화가 자주 발생합니다 1-3. 감기로 인한 순환계 증상은 환자의 90% 이상에서 나타나며 장애가 될 수 있습니다. 1. 명백한 림프종이나 다른 질병과 관련되지 않은 CAD는 전통적으로 원발성 또는 특발성으로 분류되었습니다. 그러나 CD20+,κ+ B-세포의 클론 증식을 특징으로 하는 림프증식성 골수 질환은 90%에서 유세포 분석법으로 그리고 이들 환자의 약 75%에서 조직학으로 입증될 수 있습니다 1,4,5. 조직학적 특징은 환자의 약 50%에서 림프형질세포성 림프종의 특징입니다 1.

다른 자가면역 질환이나 무통성 림프종에 사용되는 많은 표준 치료법은 비효율적입니다. 코르티코스테로이드, 알킬화제, 인터페론-α 및 아마도 퓨린 유사체 단일 제제 요법 1,6-8. 전향적 연구에서 키메라 단클론 항-CD20 항체 리툭시맙을 사용한 치료는 환자의 절반 이상에서 관해를 유도하는 것으로 나타났습니다 9,10. 그러나 거의 모든 응답이 부분적이었고 평균 응답 기간은 1년 미만이었습니다. 따라서 응답률과 기간을 증가시킬 수 있는 가능성을 탐색하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

purine analogues인 cladribine과 fludarabine은 cyclus 의존적이지 않으며 림프형질세포림프종에서 30-75%의 부분반응률과 3-10%의 완전반응률을 보였다11,12. 대부분의 CAD 환자에서 단일 요법으로 임상적으로 비효율적일 수 있지만 fludarabine의 임상적 효과는 단일 사례에서 보고되었으며 13, cladribine은 이 상태에서도 종양 감소를 유도하는 것으로 나타났습니다 8. 림프형질세포 림프종에서 퓨린 유사체와 리툭시맙 병용 요법은 퓨린 유사체 단일 제제 요법에 비해 반응률이 더 높고 관해 기간이 더 길었습니다 12. 조합은 관련 상태 한랭글로불린혈증 유형 I 14를 가진 일부 환자에서 유리한 결과를 가져왔습니다. Fludarabine은 만성림프구성백혈병 환자에서 자가면역성 용혈성 빈혈을 유발하였으나 CAD 환자에서는 이러한 현상이 보고되지 않았습니다 13,15. 더욱이, 리툭시맙 요법이 플루다라빈 16의 이러한 부작용의 위험을 더욱 감소시킬 것이라고 가정할 이유가 있습니다.

2 임상 연구

임상 연구는 CAD 환자에서 리툭시맙과 플루다라빈 병용 요법의 효능과 안전성을 조사하기 위한 전향적 비무작위 다기관 연구입니다. 이 프로토콜은 남부 노르웨이 지역 의료 연구 윤리 위원회, 노르웨이 의약품청(EudraCT nr: 2004-002936-25) 및 노르웨이 사회과학 데이터 서비스(개인정보 보호 문제 부서)의 승인을 받았습니다.

2.1 연구 목적

주요 연구 목적은 CAD 환자에 대한 리툭시맙 및 플루다라빈 조합의 효능을 평가하는 것입니다.

두 번째 목표는 CAD 환자에 대한 리툭시맙과 플루다라빈 병용의 안전성을 평가하는 것입니다.

세 번째 목표는 관상동맥질환에 대해 두 가지 요법을 모두 받은 환자를 비교하여 리툭시맙과 플루다라빈 병용 요법이 리툭시맙 단독요법보다 우수한지 여부를 평가하는 것입니다.

2.2 연구 설계

전향적 비무작위 국제 다기관 연구.

등록

치료:

1일: 리툭시맙; 375 mg/m2 1-5일: ​​플루다라빈 경구; 40mg/m2

28일: 리툭시맙; 375 mg/m2 28-33일: 플루다라빈 경구; 40mg/m2

56일: 리툭시맙; 375 mg/m2 56-60일: 플루다라빈 경구; 40mg/m2

84일: 리툭시맙; 375 mg/m2 84-88일: 플루다라빈 경구; 40mg/m2

평가

2.3 용량 조정

플루다라빈의 용량은 혈액학적 독성 또는 신부전증의 경우 조정됩니다. 자세한 내용은 4.3장을 참조하십시오.

2.4 연구 모집단

2.4.1 포함 기준

1. -의 조합으로 정의되는 CAD 진단

   1. 만성 용혈
   2. 저온 응집소 역가 > 64
   3. 다특이성 항혈청으로 수행했을 때 양성 직접 항글로불린 검사, 항-IgG에서 음성(또는 약하게만 양성), 항-C3d에서 강한 양성

2. 다음에 의해 정의되는 클론성 B 세포 림프증식 장애의 존재 -

   1. 혈청 전기영동 및 면역고정에 의한 단클론성 IgMκ 밴드, 및
   2. κ/λ 비율 > 3.5 및 CD20+,κ+ 동시 발현을 갖는 림프구 표현형, 골수 흡인물의 유세포 분석 면역 표현형 분석 사용
3. 빈혈이나 레이노 유사 증상 등 치료가 필요한 임상 증상
4. 동의

2.4.2 제외 기준

1. 공격적인 림프종
2. 혈액 림프구 수 > 50 . 109/L
3. 기저세포암 이외의 비림프성 악성질환
4. 리툭시맙 또는 플루다라빈 요법에 대한 금기 사항
5. 협력 불가

2.5. 응답 기준

응답은 이전에 게시된 다음 정의 8,9,17을 사용하여 평가됩니다.

완전 반응(CR), 빈혈 부재, 용혈 징후 없음, CAD 임상 증상 없음, 검출할 수 없는 혈청 단클론 단백질, 골수 조직학, 면역조직화학 및 유세포 분석에 의한 클론성 림프증식 징후 없음.

부분 반응(PR), Hb 수치가 2.0g/dL 이상 또는 정상 범위로 안정적으로 증가하고 혈청 IgM 농도가 50% 이상 또는 정상 범위로 감소, 임상 증상 호전 및 수혈 독립.

무반응(NR), CR 또는 PR 기준을 충족하지 않는 환자.

3 포함시 환자 검사

3.1 역사. 임상 및 방사선 검사

임상 증상이 처음 발생한 연도를 등록하고 용혈성 빈혈, 순환계 증상, 감기 또는 발열로 인한 악화, 이전 치료, 림프절 비대, 비장 크기(임상 평가)에 대한 데이터를 기록합니다. 지난 4개월 동안 이미 수행하지 않은 경우 흉부 방사선 사진과 복부 초음파 검사를 수행해야 합니다.

3.2 혈액 검사

용혈은 Hb, 망상적혈구 수(x 109/L), LDH, 빌리루빈 및 합토글로빈을 기준으로 검출 및 정량화됩니다. 이러한 측정은 치료 전 마지막 2개월 동안 두 번 수행해야 합니다.

다음 혈액학적, 생화학적 및 면역학적 평가는 포함 시 한 번 수행해야 합니다.

• WBC, 백혈구 감별 계수, 혈소판 계수
• 철분, 트랜스페린(또는 TIBC), 페리틴, 코발라민 및 엽산
• CRP
• IgM, IgG 및 IgA의 정량화
• 면역고정이 있는 혈청 전기영동(*)
• 저온 응집소 역가(*)
• 특이적 직접 항글로불린 검사(DAT, direct Coombs' test), 즉 다특이성 항혈청, 항-C3d 및 항-IgG 사용)
• 보완 평가(C3, C4 및 CH50)(*, **)
• CMV 및 VZV 항체
• 혈청 5ml 동결(*, **)
• 추후 가능한 DNA 기반 연구를 위한 5ml EDTA 혈액 동결(**)

비고: 프로토콜 텍스트를 참조하십시오.

3.3 골수 검사

노르웨이 이외의 센터는 아래 나열된 지침을 따라야 합니다. 노르웨이 센터는 노르웨이 프로토콜 버전을 참조해야 합니다.

I.) 참여 센터의 절차에 따라 골수 흡인물의 형태학적 평가를 수행합니다.

II.) 부서의 일상에 따라 골수 천두 생검을 받아야 합니다. 형태학적 및 면역조직화학적 평가는 경험이 풍부한 혈액병리학자가 대학 병리학 실험실에서 수행해야 합니다. 가능하면 신선한 생검 표본을 선호해야 합니다.

III.) 골수 흡인액의 유세포 면역 표현형 검사는 대학병원 실험실에서 시행해야 합니다. 이전에 발표된 절차 5(부록 1) 또는 동등하게 만족스러운 방법을 사용하여 차가운 응집소를 제거하기 위해 세포를 37oC에서 세척해야 합니다. 항체 패널은 CD19, CD20, CD5, 카파, 람다 및 바람직하게는 IgM 및 IgG를 포함해야 합니다. 카파/람다 비율을 계산해야 합니다. CD20 발현은 반정량적으로 0, + 또는 ++로 등록됩니다.

IV.) 가능하면 나중에 DNA 기반 검사를 위해 5ml 골수 흡인물을 -70oC에서 동결해야 합니다.

4 요법

4.1 치료 일정

1일: 리툭시맙; 375 mg/m2 1-5일: ​​플루다라빈 경구; 40mg/m2

28일: 리툭시맙; 375 mg/m2 28-33일: 플루다라빈 경구; 40mg/m2

56일: 리툭시맙; 375 mg/m2 56-60일: 플루다라빈 경구; 40mg/m2

84일: 리툭시맙; 375 mg/m2 84-88일: 플루다라빈 경구; 40mg/m2

4.2 투여 및 주의사항

리툭시맙 및 플루다라빈 요법의 투여 및 모니터링은 제조업체의 권장 사항, 참여 국가에서 적용되는 공식 규정 및 참여 기관의 일상적인 절차에 따라야 합니다.

4.3 용량 조정

4.3.1 혈액학적 독성 If ANC

골수억제 때문에 리툭시맙 용량을 조절해서는 안 됩니다.

4.3.2 신부전증 크레아티닌 청소율이 30-60 ml/min인 환자의 경우 플루다라빈 용량을 20 mg/m2로 줄여야 합니다. 크레아티닌 청소율이 30 ml/min 미만인 환자는 연구에 적합하지 않습니다.

5 평가

5.1 치료 중 후속 조치

아래 나열된 매개변수는 각 치료 주기 전에 기록해야 합니다.

임상 상태, 가능한 부작용, 수혈 필요성, Hb, 망상적혈구수, 감별수를 포함하는 WBC, 혈소판수, CRP, LDH, ASAT, ALAT, 알칼리 포스파타제, 요소, 크레아티닌, 빌리루빈 및 합토글로빈.

플루다라빈의 부작용은 CRF 2(부록 3)에 등록되어 있습니다. 리툭시맙의 부작용은 CRF 3(부록 4)에 등록되어 있습니다. 사망 또는 기타 심각한 사건의 경우 참가국에서 적용되는 규정에 따라 관련 국가 당국뿐만 아니라 S. Berentsen 또는 G. Tjønnfjord에 지체 없이 보고해야 합니다.

5.2 치료 후 추적 관찰(처음 6개월)

A.) 다음 측정은 치료의 마지막 주기 후 처음 6개월 동안 매달 수행해야 합니다.

I.) 5.1절에 나열된 모든 측정. II.) 면역글로불린 클래스의 정량화. 이전에 상승했던 IgM 수치가 정상 범위로 감소한 경우, 다음 내원 시 면역고정을 통한 혈청 전기영동을 시행해야 합니다.

III.) 이전 등록 후 수혈 횟수.

B.) 치료 중단 후 첫 번째 방문 시 기준선에서 림프구 증식 장애의 조직학적 또는 면역조직화학적 징후가 나타난 환자에게 새로운 골수 생검을 실시합니다. 림프증식성 골수 침범이 기준선에서 유세포 분석만으로 검출될 수 있는 경우, 유세포 분석 면역 표현형 검사도 이번 방문에서 반복됩니다.

C.) 골수 검사는 3개월 전 검사에서 림프종 징후가 나타난 경우 마지막 치료 주기 4개월 후에도 반복해야 합니다.

5.3 장기 추적

치료 중단 후 6개월 이상이 경과한 경우 환자는 3년 동안 또는 다시 치료가 필요할 때까지 3개월마다 추적 관찰해야 합니다.