Terapi for kronisk forkjølelsesagglutininsykdom

1. Bakgrunn

Kronisk forkjølelsesagglutininsykdom (CAD) medieres av monoklonale kuldreaktive autoantistoffer som binder seg til erytrocyttoverflateantigener, og forårsaker hemagglutinasjon og komplementmediert hemolyse. Anemi er alvorlig (Hb 8,0 g/dL eller lavere) hos en tredjedel av pasientene og komplementindusert forverring under febril sykdom forekommer ofte 1-3. Forkjølelsesinduserte sirkulasjonssymptomer er tilstede hos mer enn 90 % av pasientene og kan være invalidiserende 1. CAD som ikke er assosiert med åpenlyst lymfom eller annen sykdom har tradisjonelt blitt klassifisert som primær eller idiopatisk. Imidlertid kan en lymfoproliferativ benmargslidelse påvises ved flowcytometri hos 90 % og ved histologi hos ca. 75 % av disse pasientene, karakterisert ved klonal proliferasjon av CD20+,κ+ B-celler 1,4,5. De histologiske trekkene er de av lymfoplasmacytisk lymfom hos omtrent 50 % av pasientene 1.

Mange standardbehandlinger som brukes ved andre autoimmune sykdommer eller indolente lymfomer er ineffektive, f.eks. kortikosteroider, alkyleringsmidler, interferon-α og sannsynligvis purinanalog enkeltmiddelbehandling 1,6-8. Behandling med det kimære monoklonale anti-CD20 antistoffet rituximab har vist seg i prospektive studier å indusere remisjon hos mer enn halvparten av pasientene 9,10. Nesten alle svarene var imidlertid delvise, og median svarvarighet var mindre enn ett år. Det er derfor nødvendig med ytterligere studier for å undersøke mulighetene for å øke svarprosenten og varigheten.

Purinanalogene, kladribin og fludarabin, er ikke syklusavhengige, og de har gitt partielle responsrater på 30-75 % og komplette responsrater på 3-10 % ved lymfoplasmacytisk lymfom 11,12. Selv om det sannsynligvis er klinisk ineffektiv som monoterapi hos de fleste CAD-pasienter, har klinisk effekt av fludarabin blitt rapportert i et enkelt tilfelle 13, og kladribin har vist seg å indusere tumorreduksjon selv i denne tilstanden 8. Ved lymfoplasmacytisk lymfom har kombinasjonsbehandling med purinanalog og rituximab resultert i høyere responsrater og mer langvarige remisjoner sammenlignet med purinanalog enkeltmiddelbehandling 12. Kombinasjonen har gitt gunstige resultater hos noen pasienter med den relaterte tilstanden kryoglobulinemi type I 14. Fludarabin har indusert autoimmun hemolytisk anemi hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi, men slike hendelser er ikke rapportert hos CAD-pasienter 13,15. Dessuten er det grunner til å anta at rituximab-behandling ytterligere vil redusere risikoen for denne bivirkningen av fludarabin 16.

2 Klinisk studie

Den kliniske studien er en prospektiv, ikke-randomisert multisenterstudie for å undersøke effekten og sikkerheten til kombinasjonsbehandling med rituximab og fludarabin hos pasienter med CAD. Protokollen er godkjent av Regional medisinsk forskningsetisk komité i Sør-Norge, Statens legemiddelverk (EudraCT nr: 2004-002936-25), og Norsk samfunnsvitenskapelig datatjeneste (personvernenhet).

2.1 Studiemål

Hovedmålet med studien er å vurdere effekten av rituximab og fludarabin i kombinasjon for pasienter med CAD.

Det andre målet er å vurdere sikkerheten til rituximab og fludarabin i kombinasjon for pasienter med CAD.

Det tredje målet er å prøve å vurdere om rituximab og fludarabin i kombinasjon er overlegen rituximab monoterapi ved å sammenligne pasienter som har mottatt begge behandlingene for CAD.

2.2 Studiedesign

En prospektiv, ikke-randomisert internasjonal multisenterstudie.

Registrering

Behandling:

Dag 1: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 1-5: Fludarabin oralt; 40 mg/m2

Dag 28: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 28-33: Fludarabin oralt; 40 mg/m2

Dag 56: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 56-60: Fludarabin oralt; 40 mg/m2

Dag 84: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 84-88: Fludarabin oralt; 40 mg/m2

Evaluering

2.3 Dosejusteringer

Doser av fludarabin vil bli justert ved hematologisk toksisitet eller nyreinsuffisiens. For detaljer, se kapittel 4.3.

2.4 Studiepopulasjon

2.4.1 Inklusjonskriterier

1. CAD-diagnose definert av kombinasjonen av -

   1. Kronisk hemolyse
   2. Kald agglutinintiter > 64
   3. Positiv direkte antiglobulintest når utført med polyspesifikt antiserum, negativ (eller bare svakt positiv) med anti-IgG, og sterkt positiv med anti-C3d

2. Tilstedeværelsen av en klonal B-celle lymfoproliferativ lidelse definert av -

   1. Monoklonalt IgMκ-bånd ved serumelektroforese og immunfiksering, og
   2. Lymfocyttfenotype med κ/λ-forhold > 3,5 og CD20+,κ+ samekspresjon, ved bruk av flowcytometrisk immunfenotyping av benmargsaspirater
3. Kliniske symptomer som krever behandling, som anemi eller Raynaud-lignende symptomer
4. Informert samtykke

2.4.2 Eksklusjonskriterier

1. Et aggressivt lymfom
2. Blodlymfocyttantall > 50. 109/L
3. Ikke-lymfatisk malign sykdom annet enn basalcellekarsinom
4. Kontraindikasjoner mot rituximab eller fludarabinbehandling
5. Manglende evne til å samarbeide

2.5. Responskriterier

Svarene vil bli vurdert ved å bruke følgende tidligere publiserte definisjoner 8,9,17:

Fullstendig respons (CR), Fravær av anemi, ingen tegn på hemolyse, ingen kliniske symptomer på CAD, ikke-detekterbart serummonoklonalt protein og ingen tegn på klonal lymfoproliferasjon ved benmargshistologi, immunhistokjemi og flowcytometri.

Delvis respons (PR), stabil økning i Hb-nivåer med minst 2,0 g/dL eller til normalområdet, kombinert med en reduksjon av serum-IgM-konsentrasjoner med minst 50 % eller til normalområdet, bedring av kliniske symptomer og transfusjon uavhengighet.

Frafall (NR), Pasienter som ikke oppfyller kriteriene for CR eller PR.

3 Pasientundersøkelse ved inklusjon

3.1 Historie. Klinisk og radiologisk undersøkelse

År for første forekomst av kliniske symptomer registreres sammen med data om hemolytisk anemi, sirkulasjonssymptomer, kulde- eller feberindusert forverring, tidligere behandlinger, lymfeknuteforstørrelse og miltstørrelse (klinisk vurdering). Røntgen av thorax og abdominal ultrasonografi bør gjøres hvis det ikke er utført allerede i løpet av de siste fire månedene.

3.2 Blodprøver

Hemolyse påvises og kvantifiseres basert på Hb, retikulocyttantall (x 109/L), LDH, bilirubin og haptoglobin. Disse målingene bør gjøres to ganger i løpet av de siste to månedene før behandling.

Følgende hematologiske, biokjemiske og immunologiske vurderinger bør gjøres én gang ved inkludering:

• WBC, leukocyttdifferensialtelling, blodplatetall
• Jern, transferrin (eller TIBC), ferritin, kobalamin og folat
• CRP
• Kvantifisering av IgM, IgG og IgA
• Serumelektroforeser med immunfiksering (*) (Immunofiksering må utføres selv om visuell vurdering av agaroseelektroforeser ikke viser noe monoklonalt bånd.)
• Kald agglutinintiter (*)
• Spesifikk direkte antiglobulintest (DAT, direkte Coombs' test), dvs. ved bruk av polyspesifikt antiserum, anti-C3d og anti-IgG)
• Kompletter vurderinger (C3, C4 og CH50) (*, **)
• CMV- og VZV-antistoffer
• Frysing av 5 ml serum (*, **)
• Frysing av 5 ml EDTA-blod for mulige senere DNA-baserte studier (**)

Merknader: Se protokolltekst.

3.3 Benmargsundersøkelser

Sentre utenfor Norge bør følge retningslinjene nedenfor. Norske sentre bør vise til norsk protokollversjon.

I.) Morfologisk vurdering av benmargsaspirat utføres i henhold til rutinene til det deltakende senteret.

II.) En benmargstrefinbiopsi bør tas i henhold til rutinene på avdelingen. Morfologiske og immunhistokjemiske vurderinger skal gjøres ved et universitetspatologisk laboratorium av en erfaren hematopatolog. Hvis mulig, bør en ny biopsiprøve foretrekkes.

III.) Flowcytometrisk immunfenotyping av benmargsaspirat bør gjøres ved et universitetssykehuslaboratorium. Celler bør vaskes ved 37oC for å fjerne kalde agglutininer, ved bruk av tidligere publisert prosedyre 5 (vedlegg 1) eller en like tilfredsstillende metode. Antistoffpanelet bør omfatte CD19, CD20, CD5, kappa, lambda og fortrinnsvis også IgM og IgG. Kappa/lambda-forholdet bør beregnes. CD20-uttrykk registreres semikvantitativt som 0, + eller ++.

IV.) Om mulig bør 5 ml benmargsaspirat fryses ved -70oC for senere DNA-baserte undersøkelser.

4 Terapi

4.1 Behandlingsplan

Dag 1: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 1-5: Fludarabin oralt; 40 mg/m2

Dag 28: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 28-33: Fludarabin oralt; 40 mg/m2

Dag 56: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 56-60: Fludarabin oralt; 40 mg/m2

Dag 84: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 84-88: Fludarabin oralt; 40 mg/m2

4.2 Administrasjon og forholdsregler

Administrasjon og overvåking av rituximab- og fludarabinbehandling bør være i samsvar med produsentens anbefalinger, de offisielle forskriftene som gjelder i deltakerlandet og rutineprosedyrene til den deltakende enheten.

4.3 Dosejusteringer

4.3.1 Hematologisk toksisitet Hvis ANC

Justering av rituximab-dosen bør ikke gjøres på grunn av myelosuppresjon.

4.3.2 Nyreinsuffisiens Hos pasienter med en kreatininclearance mellom 30-60 ml/min bør fludarabindosen reduseres til 20 mg/m2. Pasienter med kreatininclearance under 30 ml/min er ikke kvalifisert for studien.

5 Evaluering

5.1 Oppfølging under behandling

Parametrene oppført nedenfor må registreres før hver behandlingssyklus:

Klinisk tilstand, mulige bivirkninger, behov for transfusjon, Hb, retikulocytttelling, WBC inkludert differensialtall, blodplateantall, CRP, LDH, ASAT, ALAT, alkalisk fosfatase, urea, kreatinin, bilirubin og haptoglobin.

Eventuelle bivirkninger av fludarabin er registrert i CRF 2 (vedlegg 3). Eventuelle bivirkninger av rituximab er registrert i CRF 3 (vedlegg 4). Ved dødsfall eller andre alvorlige hendelser bør disse uten opphold meldes til S. Berentsen eller G. Tjønnfjord samt relevante nasjonale myndigheter i henhold til forskrifter som gjelder i deltakerlandet.

5.2 Oppfølging etter behandling (første seks måneder)

A.) Følgende målinger må gjøres månedlig i løpet av de første seks månedene etter siste behandlingssyklus:

I.) Alle målinger oppført i avsnitt 5.1. II.) Kvantifisering av immunoglobulinklasser. Ved reduksjon av et tidligere forhøyet IgM-nivå til normalområdet, bør serumelektroforese med immunfiksering utføres ved neste besøk.

III.) Antall blodoverføringer etter forrige registrering.

B.) Ved det første besøket etter avsluttet terapi, utføres en ny benmargsbiopsi hos de pasientene der histologiske eller immunhistokjemiske tegn på en lymfoproliferativ lidelse var tilstede ved baseline. Hvis en lymfoproliferativ benmargspåvirkning kunne påvises ved baseline kun ved flowcytometri, gjentas også flowcytometrisk immunfenotyping ved dette besøket.

C.) Benmargsundersøkelser bør også gjentas fire måneder etter siste terapisyklus dersom undersøkelsene tre måneder før viste tegn på lymfom.

5.3 Langtidsoppfølging

Når det har gått mer enn seks måneder siden behandlingen ble avsluttet, bør pasientene følges hver tredje måned i tre år eller til de trenger behandling igjen.