Therapie voor chronische koude-agglutinineziekte

1. Achtergrond

Chronische koude-agglutinineziekte (CAD) wordt gemedieerd door monoklonale koude-reactieve auto-antilichamen die zich binden aan erytrocyten-oppervlakte-antigenen, waardoor hemagglutinatie en complement-gemedieerde hemolyse ontstaan. Anemie is ernstig (Hb 8,0 g/dL of lager) bij een derde van de patiënten en complement-geïnduceerde exacerbatie tijdens met koorts gepaard gaande ziekte komt vaak voor 1-3. Symptomen van door kou veroorzaakte circulatiesymptomen zijn aanwezig bij meer dan 90% van de patiënten en kunnen invaliderend zijn. Een lymfoproliferatieve beenmergaandoening kan echter worden aangetoond door flowcytometrie bij 90% en door histologie bij ongeveer 75% van deze patiënten, gekenmerkt door klonale proliferatie van CD20+,κ+ B-cellen 1,4,5. De histologische kenmerken zijn die van lymfoplasmacytisch lymfoom bij ongeveer 50% van de patiënten.

Veel standaardtherapieën die worden gebruikt bij andere auto-immuunziekten of indolente lymfomen zijn inefficiënt, b.v. corticosteroïden, alkylerende middelen, interferon-α en waarschijnlijk purine-analoog als monotherapie 1,6-8. In prospectieve studies is aangetoond dat behandeling met het chimere monoklonale anti-CD20-antilichaam rituximab remissie induceert bij meer dan de helft van de patiënten 9,10. Bijna alle reacties waren echter partieel en de mediane responsduur was minder dan een jaar. Verdere studies zijn daarom gerechtvaardigd om de mogelijkheden te onderzoeken om de respons en de duur te verhogen.

De purine-analogen, cladribine en fludarabine, zijn niet afhankelijk van de cyclus en hebben een partiële respons van 30-75% en een volledige respons van 3-10% opgeleverd bij lymfoplasmacytisch lymfoom 11,12. Hoewel fludarabine waarschijnlijk klinisch inefficiënt is als monotherapie bij de meeste CAD-patiënten, is het klinische effect van fludarabine in een enkel geval gemeld 13 en is aangetoond dat cladribine zelfs bij deze aandoening tumorreductie veroorzaakt 8. Bij lymfoplasmacytisch lymfoom heeft combinatietherapie met purine-analoog en rituximab geleid tot hogere responspercentages en langere remissies in vergelijking met therapie met purine-analoog als monotherapie 12. De combinatie heeft gunstige resultaten opgeleverd bij sommige patiënten met de gerelateerde aandoening cryoglobulinemie type I 14. Fludarabine heeft auto-immune hemolytische anemie geïnduceerd bij patiënten met chronische lymfatische leukemie, maar dergelijke voorvallen zijn niet gemeld bij CAD-patiënten 13,15. Bovendien zijn er redenen om aan te nemen dat behandeling met rituximab het risico op deze bijwerking van fludarabine 16 verder zal verminderen.

2 Klinische studie

De klinische studie is een prospectieve, niet-gerandomiseerde multicenter studie om de werkzaamheid en veiligheid van rituximab en fludarabine combinatietherapie bij patiënten met CAD te onderzoeken. Het protocol is goedgekeurd door de Regional Medical Research Ethics Committee van Zuid-Noorwegen, het Noorse Geneesmiddelenbureau (EudraCT nr: 2004-002936-25) en de Noorse Social Science Data Services (Privacy Issue Unit).

2.1 Studiedoelen

Het belangrijkste doel van de studie is het beoordelen van de werkzaamheid van rituximab en fludarabine in combinatie voor patiënten met CAD.

Het tweede doel is het beoordelen van de veiligheid van rituximab en fludarabine in combinatie voor patiënten met CAD.

Het derde doel is om te proberen vast te stellen of rituximab en fludarabine in combinatie superieur zijn aan rituximab monotherapie door patiënten te vergelijken die beide therapieën voor CAD hebben gekregen.

2.2 Onderzoeksopzet

Een prospectieve, niet-gerandomiseerde internationale multicenter studie.

Registratie

Behandeling:

Dag 1: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 1-5: Fludarabine oraal; 40mg/m2

Dag 28: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 28-33: Fludarabine oraal; 40mg/m2

Dag 56: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 56-60: Fludarabine oraal; 40mg/m2

Dag 84: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 84-88: Fludarabine oraal; 40mg/m2

evaluatie

2.3 Dosisaanpassingen

Doses fludarabine zullen worden aangepast in geval van hematologische toxiciteit of nierinsufficiëntie. Zie hoofdstuk 4.3 voor meer informatie.

2.4 Studiepopulatie

2.4.1 Inclusiecriteria

1. CAD-diagnose gedefinieerd door de combinatie van -

   1. Chronische hemolyse
   2. Koude agglutinine titer > 64
   3. Positieve directe antiglobulinetest indien uitgevoerd met polyspecifiek antiserum, negatief (of slechts zwak positief) met anti-IgG en sterk positief met anti-C3d

2. De aanwezigheid van een klonale B-cel lymfoproliferatieve aandoening gedefinieerd door -

   1. Monoklonale IgMκ-band door serumelektroforese en immunofixatie, en
   2. Lymfocyt fenotype met κ/λ-ratio > 3,5 en CD20+,κ+ co-expressie, gebruikmakend van flowcytometrische immunofenotypering van beenmergaspiraten
3. Klinische symptomen die behandeling vereisen, zoals bloedarmoede of Raynaud-achtige symptomen
4. Geïnformeerde toestemming

2.4.2 Uitsluitingscriteria

1. Een agressief lymfoom
2. Aantal bloedlymfocyten > 50 . 109/L
3. Niet-lymfatische maligne ziekte anders dan basaalcelcarcinoom
4. Contra-indicaties voor behandeling met rituximab of fludarabine
5. Onvermogen om samen te werken

2.5. Respons criteria

Reacties worden beoordeeld aan de hand van de volgende, eerder gepubliceerde definities 8,9,17:

Complete respons (CR), Afwezigheid van bloedarmoede, geen tekenen van hemolyse, geen klinische symptomen van CAD, niet-detecteerbaar monoklonaal eiwit in serum en geen tekenen van klonale lymfoproliferatie door beenmerghistologie, immunohistochemie en flowcytometrie.

Gedeeltelijke respons (PR), stabiele stijging van de Hb-waarden met ten minste 2,0 g/dl of tot het normale bereik, gecombineerd met een verlaging van de serum-IgM-concentraties met ten minste 50% of tot het normale bereik, verbetering van klinische symptomen en transfusie onafhankelijkheid.

Non-respons (NR), Patiënten die niet voldoen aan de criteria voor CR of PR.

3 Patiëntonderzoek bij opname

3.1 Geschiedenis. Klinisch en radiologisch onderzoek

Het jaar van het eerste optreden van klinische symptomen wordt geregistreerd samen met gegevens over hemolytische anemie, symptomen van de bloedsomloop, verkoudheid of koorts-geïnduceerde exacerbatie, eerdere therapieën, lymfekliervergroting en miltgrootte (klinische beoordeling). Röntgenfoto's van de borst en echografie van de buik moeten worden gemaakt als ze de afgelopen vier maanden nog niet zijn uitgevoerd.

3.2 Bloedonderzoeken

Hemolyse wordt gedetecteerd en gekwantificeerd op basis van Hb, aantal reticulocyten (x 109/L), LDH, bilirubine en haptoglobine. Deze metingen moeten gedurende de laatste twee maanden vóór de behandeling twee keer worden uitgevoerd.

De volgende hematologische, biochemische en immunologische beoordelingen moeten eenmalig bij opname worden uitgevoerd:

• WBC, differentieel aantal leukocyten, aantal bloedplaatjes
• IJzer, transferrine (of TIBC), ferritine, cobalamine en foliumzuur
• CRP
• Kwantificering van IgM, IgG en IgA
• Serumelektroforese met immunofixatie (*) (Immunofixatie moet worden uitgevoerd, zelfs als visuele beoordeling van agarose-elektroforese geen enkele monoklonale band laat zien.)
• Koude agglutininetiter (*)
• Specifieke directe antiglobulinetest (DAT, directe Coombs-test), d.w.z. met behulp van polyspecifiek antiserum, anti-C3d en anti-IgG)
• Aanvullende beoordelingen (C3, C4 en CH50) (*, **)
• CMV- en VZV-antilichamen
• Invriezen van 5 ml serum (*, **)
• Invriezen van 5 ml EDTA-bloed voor eventueel later DNA-onderzoek (**)

Opmerkingen: Zie protocoltekst.

3.3 Beenmergonderzoeken

Centra buiten Noorwegen moeten de onderstaande richtlijnen volgen. Noorse centra dienen de versie van het Noorse protocol te raadplegen.

I.) Morfologische beoordeling van beenmergaspiraat wordt uitgevoerd volgens de routines van het deelnemende centrum.

II.) Een beenmergtrephinebiopsie moet worden verkregen volgens de routines van de afdeling. Morfologische en immunohistochemische beoordelingen moeten worden uitgevoerd in een universitair pathologisch laboratorium door een ervaren hematopatholoog. Indien mogelijk verdient een vers biopsiemonster de voorkeur.

III.) Flow-cytometrische immunofenotypering van beenmergaspiraat moet worden uitgevoerd in een laboratorium van een academisch ziekenhuis. Cellen moeten worden gewassen bij 37oC om koude agglutininen te verwijderen, met behulp van de eerder gepubliceerde procedure 5 (aanhangsel 1) of een even bevredigende methode. Het antilichaampanel dient CD19, CD20, CD5, kappa, lambda en bij voorkeur ook IgM en IgG te omvatten. De verhouding kappa/lambda moet worden berekend. CD20-expressie wordt semi-kwantitatief geregistreerd als 0, + of ++.

IV.) Indien mogelijk moet 5 ml beenmergaspiraat worden ingevroren bij -70oC ten behoeve van later DNA-onderzoek.

4 Therapie

4.1 Behandelschema

Dag 1: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 1-5: Fludarabine oraal; 40mg/m2

Dag 28: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 28-33: Fludarabine oraal; 40mg/m2

Dag 56: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 56-60: Fludarabine oraal; 40mg/m2

Dag 84: Rituximab; 375 mg/m2 Dag 84-88: Fludarabine oraal; 40mg/m2

4.2 Toediening en voorzorgsmaatregelen

Toediening en monitoring van rituximab- en fludarabinetherapie dienen in overeenstemming te zijn met de aanbevelingen van de fabrikant, de officiële voorschriften die van toepassing zijn in het deelnemende land en de routineprocedures van de deelnemende eenheid.

4.3 Dosisaanpassingen

4.3.1 Hematologische toxiciteit Indien ANC

Aanpassingen van de dosis rituximab mogen niet worden gedaan vanwege myelosuppressie.

4.3.2 Nierinsufficiëntie Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30-60 ml/min dient de dosis fludarabine verlaagd te worden tot 20 mg/m2. Patiënten met een creatinineklaring lager dan 30 ml/min komen niet in aanmerking voor de studie.

5 Evaluatie

5.1 Follow-up tijdens de behandeling

De onderstaande parameters moeten vóór elke therapiecyclus worden geregistreerd:

Klinische toestand, mogelijke bijwerkingen, transfusiebehoefte, Hb, reticulocytentelling, WBC inclusief differentiële telling, bloedplaatjestelling, CRP, LDH, ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, ureum, creatinine, bilirubine en haptoglobine.

Eventuele bijwerkingen van fludarabine worden geregistreerd in CRF 2 (bijlage 3). Eventuele bijwerkingen van rituximab worden geregistreerd in CRF 3 (bijlage 4). In geval van overlijden of andere ernstige gebeurtenissen moeten deze onverwijld worden gemeld aan S. Berentsen of G. Tjønnfjord, evenals aan de relevante nationale autoriteiten volgens de voorschriften die van toepassing zijn in het deelnemende land.

5.2 Follow-up na behandeling (eerste zes maanden)

A.) De volgende metingen moeten gedurende de eerste zes maanden na de laatste therapiecyclus maandelijks worden uitgevoerd:

I.) Alle metingen vermeld in paragraaf 5.1. II.) Kwantificering van immunoglobulineklassen. In geval van verlaging van een eerder verhoogd IgM-gehalte tot het normale bereik, dient bij het volgende bezoek serumelektroforese met immunofixatie te worden uitgevoerd.

III.) Aantal bloedtransfusies na de vorige registratie.

B.) Bij het eerste bezoek na stopzetting van de therapie wordt een nieuwe beenmergbiopsie uitgevoerd bij die patiënten bij wie bij baseline histologische of immunohistochemische tekenen van een lymfoproliferatieve aandoening aanwezig waren. Als een lymfoproliferatieve beenmergbetrokkenheid bij baseline alleen door flowcytometrie kon worden gedetecteerd, wordt flowcytometrische immunofenotypering ook herhaald tijdens dit bezoek.

C.) Beenmergonderzoeken moeten ook vier maanden na de laatste therapiecyclus worden herhaald als de onderzoeken drie maanden daarvoor tekenen van lymfoom vertoonden.

5.3 Langdurige follow-up

Als er meer dan zes maanden zijn verstreken sinds het stopzetten van de behandeling, moeten patiënten gedurende drie jaar om de drie maanden worden gevolgd of totdat ze weer behandeling nodig hebben.