주요우울증 환자에서 Quetiapine 반응의 예측인자로서의 우울성 우울증과 불면증

가장 잘 확립된 항우울제에 대한 반응률도 좋지 않아 30%를 거의 넘지 않습니다. 이는 우울증이 이질적인 장애라는 사실 때문일 가능성이 높습니다. DSM-5를 사용하면 우울증 진단을 받은 두 명의 환자가 단일 증상을 공유하지 않을 수 있습니다. 항우울제는 또한 작용 기전이 상당히 다양하며 연구에 따르면 항우울제는 특정 증상을 치료하는 능력도 다릅니다. 따라서 어떤 환자가 어떤 항우울제에 반응하는지 이해하는 것이 매우 필요합니다.

Quetiapine은 진정 작용이 항우울제 효과의 기초가 된다는 일반적 견해가 있지만 주요 우울증과 불면증을 치료하는 데 일반적으로 사용됩니다. 하나 또는 두 개의 수용체 부위에 결합하는 대부분의 항우울제와 달리, quetiapine은 광범위한 작용 기전을 가지고 있으며 임상적으로 관련된 용량에서 다양한 친화도로 12개 이상의 신경 전달 물질 수용체에 결합합니다. 이 때문에 quetiapine은 다른 용량에서 다른 효과를 생성할 수 있는 능력이 있으며 신경 전달 물질 수용체 위치의 상대적 점유도 그에 따라 변경됩니다. 이는 치료되는 장애에 따라 달라지는 퀘티아핀의 광범위한 용량 범위(예: 주요 우울증보다 정신분열증에 더 높은 용량)에 의해 입증됩니다.

저용량(예: 50mg/일)에서 quetiapine은 히스타민 및 아드레날린성 수용체에 대한 친화력이 더 높으며 이를 차단하면 진정 효과가 있는 것으로 추정됩니다. 다음은 quetiapine이 수면 보조제로 일반적으로 사용되는 용량입니다. 고용량(150~300mg/일)에서 quetiapine은 세로토닌 수용체에 더 큰 친화력을 갖고 결합할 가능성이 더 높은 저용량에서보다 항우울 효과의 기초가 되는 것으로 여겨지는 노르에피네프린 재흡수를 더 많이 억제합니다. 히스타민 및 아드레날린성 수용체에. 놀랄 것도 없이, 우울증 치료를 위해 150-300mg/일의 용량이 권장됩니다. 그러나 한 임상시험(NCT00320268; D1448C00001, Moonstone)에서 50mg/일의 퀘티아핀이 주요 우울증 환자에 대한 단일 요법만큼 효과적인 것으로 밝혀졌다는 것은 당혹스럽습니다. 고용량 퀘티아핀의 항우울제 효과가 진정 효과와 무관하다는 증거가 있지만, 연구진이 알기로는 저용량 퀘티아핀이 현재 불면증을 경험하지 않는 우울증 환자에게 효과적인 항우울제인지 구체적으로 평가한 연구는 없습니다.

고용량 퀘티아핀은 광범위한 항우울제 효과가 없지만 쾌락/관심의 결여, 죄책감/비관적 사고, 수면 감소, 식욕 감소, 불안/긴장 등 특정 우울 증상을 치료하는 데 가장 효과적인 것으로 보입니다. 일반적으로 우울성 우울증으로 알려진 우울한 하위 유형에 공존합니다. 우울병 우울증은 선택적 세로토닌 항우울제에 비해 세로토닌과 노르에피네프린 신경 전달을 증가시키는 약물에 반응하는 것으로 잘 알려져 있기 때문에 이것은 놀라운 일이 아닙니다. 연구자가 아는 한, 기준선에서 우울성 우울증이 있는 환자가 퀘티아핀에 더 잘 반응하는지 조사한 연구는 없습니다. 노르에피네프린 재흡수 억제에 강한 친화력을 가진 대사체 노르-퀘티아핀은 이것이 사실일 수 있음을 시사합니다. 불면증이 우울성 우울증의 증상으로 간주된다는 점을 감안할 때, 우울성 우울증에 대한 quetiapine의 효과가 진정 효과 때문이 아님을 입증하는 것도 적절할 것입니다.

항우울제 개시와 반응 사이의 알려진 지연 시간(대략 4-6주)을 감안할 때 시행착오 처방은 필연적으로 긴 과정입니다. quetiapine과 같은 약물에 대한 반응 예측 변수에 대한 더 나은 이해는 우울증 환자를 보다 시기 적절하고 효과적으로 치료할 뿐만 아니라 사회 전체에 대한 질병의 재정적 부담을 감소시킬 것입니다.

과거 연구에서는 고용량 퀘티아핀(150-300mg/일)의 항우울제 효과가 수면 유도 특성과 무관하다는 것을 입증했지만(Trivedi et al., 2013), 연구자가 아는 한 이 문제를 적절하게 다룬 연구는 없었습니다. 저용량(50mg/일) quetiapine만 사용합니다. 이 가설을 테스트하기 위해 연구자들은 D1448C00001(50mg/일군[n=182] 및 위약군[n=184]만; Weisler et al., 2009)에 참여한 366명의 데이터를 사용하고 있습니다. 주요 우울증에 대한 유일한 quetiapine XR 단일 요법 시험으로 50mg/일 용량을 사용했습니다.

가설 1에 대한 분석의 첫 번째 단계는 참가자를 불면증이 있는 우울증과 불면증이 없는 우울증의 두 그룹으로 분류하는 것입니다. 무작위 배정은 사후에 정의된 모든 그룹 간에 균형 잡힌 개입이 있어야 하므로 각 그룹에서 퀘티아핀 또는 위약을 투여받은 균형 잡힌 환자 수가 있어야 합니다.

불면증의 존재는 다음 기준에 따라 베이스라인 HAMD-17** 및 MADRS**에 대한 반응을 기반으로 결정됩니다.

(a) 둘 다:

1. 수면 감소 - MADRS Q 4(A 2-6)
2. 불면증 - HAMD-17 Q 4(A 2) 또는 Q 5(A 2) 또는 Q6(A 2)

불면증에 대한 연구원의 정의는 주요 우울 에피소드의 진단에 필요한 DSM 기준 A4 "불면증"을 평가하기 위해 설계된 두 가지 금본위제 도구를 기반으로 합니다. 연구원의 정의는 정상적인 수면 또는 수면과다증을 가진 사람들과 대조적으로 수면이 감소한 모든 참가자를 포착하기 위해 의도적으로 광범위하게 만들어졌습니다. 이 정의가 기준선에서 수면 장애를 경험하는 참가자를 놓칠 가능성은 없습니다. 또한 이러한 기준 중 하나를 충족하는 참가자는 대부분의 다른 연구 및 임상 환경에서 우울증의 증상으로 불면증을 경험하는 것으로 판단됩니다. 연구자들은 참가자가 MADRS와 HAMD-17 모두에서 수면 장애가 있어 참가자의 자기보고 불면증(MADRS)과 임상의가 평가한 불면증(HAMD-17) 사이에 합의가 있다고 이 정의를 요청했습니다. 이는 또한 임상의가 HAMD-17과 같은 안면 유효성이 있는 간단한 질문을 사용하여 불면증을 포함한 우울 증상의 존재를 평가하고 일반적으로 환자 자기 보고 설문지에 전적으로 의존하지 않는 임상 환경과 잠재적으로 더 관련성이 있는 결과를 만듭니다. .

과거 연구(YòÈargòn et al., 1997)에 따르면 참가자의 최대 약 20%가 기준선에서 과다수면을 경험할 수 있었고 나머지(최대 20%)는 정상적인 수면 패턴을 가질 것으로 예상됩니다. 따라서 참가자의 60~80%가 연구원의 "불면증" 정의를 충족할 것이라고 합리적으로 예측할 수 있습니다. 연구원의 불면증 그룹화 변수가 참가자의 90% 이상이 "불면증" 그룹에 속하거나 "불면증 없음" 그룹에 응답자가 없을 정도로 지나치게 포괄적인 경우 연구원은 다음을 요구하는 대체 정의를 활용합니다. MADRS Q4 점수는 4 이상이어야 합니다. 범주가 여전히 불균형한 경우 연구원은 "낮은 수면 장애"와 대조적으로 "높은 수면 장애"의 존재를 정의하는 새로운 그룹화 변수를 만듭니다. 높은 수면 장애의 존재는 합산된 HAMD-17 질문 4, 5, 6(합계 점수 범위는 0-6)에서 4점 이상, MADRS에서 4점 이상으로 정의됩니다. 질문 4(범위는 0~6). 이 정의는 과거 연구(Trivedi et al., 2013)에서 사용된 "높은 수면 장애" 정의와 동일하지만 연구자들은 기준 MADRS Q4 점수가 4 이상이어야 한다는 규정을 추가하여 자기-수면 간의 일관성이 있습니다. 보고서 및 임상 등급 평가. 참가자의 90% 이상이 이 정의(Trivedi et al., 2013)에 따라 "높은 수면 장애"로 분류될 가능성이 낮으므로 잠재적으로 더 균형 잡힌 그룹화 변수를 나타냅니다. 이 새로운 "높은 수면 장애" 변수는 "불면증" 그룹화 변수에 대한 대안으로 분석(분석 A, 아래 참조)의 한 부분에서만 사용하면 됩니다.

연구원이 적절한 "불면증" 또는 "높은 수면 장애" 그룹화 변수를 결정할 수 없는 경우 불행하게도 해당 분석을 진행할 수 없습니다(아래에 설명된 분석 A).

가설 1에 대한 분석의 두 번째 단계는 연구 종료점을 계산하는 것입니다. 두 개의 기본 끝점이 계산됩니다.

1. 기준선에서 50% 점수 감소로 정의되는 MADRS 응답률
2. 항목 4(감소된 수면) 없이 계산된 기준선에서 50% 점수 감소로 정의되는 수정된 MADRS 반응률.

수정된 MADRS 반응률을 사용한 가설 1의 테스트(분석 B, 아래 참조)는 기준선에서 수정된 MADRS에 대한 Cronbach 알파 값이 수정되지 않은 MADRS 알파의 .80 이상 또는 .10 이내이고 여전히 허용 가능한 경우에만 수행됩니다. 표준 관례(최소 .70). 제안된 가설 테스트(아래 참조)가 주어졌을 때 응답률은 기준선에서 6주가 끝날 때까지 각 시점에서 계산됩니다.

가설 1에 대한 분석의 세 번째 단계는 가설 테스트를 포함합니다.

먼저 연구자들은 우울증과 불면증이 있는 참가자와 우울증이 있고 불면증이 없는 참가자(대체 비교, 높은 수면 장애 대 낮은 수면 장애)를 무작위로 quetiapine 50mg/일(분석 A)에 배정한 참가자 간의 MADRS 반응률을 비교할 것입니다. 연구원들은 불면증이 있는 참가자가 불면증이 없는 참가자보다 더 큰 반응을 보였으므로 위약과의 비교가 필요하지 않다는 것을 확립하려고 노력하고 있습니다. 관심 있는 결과는 기준선 이후 임의의 시점(즉, 4일차, 1주차, 2주차, 4주차 및 6주차)에서 양성 MADRS 반응이 존재하는 것입니다. 이 분석 전략은 이 샘플에서 부적절하게 힘이 부족한 하위 그룹 처리 효과의 공식적인 상호 작용 테스트와 동일하지 않지만 연구원은 향후 연구에서 평가할 수 있는 하위 그룹 효과에 대한 예비 지원을 제공하는 것이 적절하다고 생각합니다.

샘플의 80%가 불면증 그룹에 속하고 20%가 불면증 그룹에 속할 것이며 두 그룹의 참가자 중 50%가 quetiapine을 투여받았다고 가정합니다.

연구원이 알파 값 .05로 예측(불면증 반응 % > 불면증 반응 없음 %)을 평가하기 위해 단측 2표본 비율 z-검정을 수행한 경우, 80% 통계적 검정력(G*Power로 수행된 검정력 분석, http://www.gpower.hhu.de/en.html). 이것은 Cohen h 효과 크기 .45에 해당합니다. 관례에 따라 크기가 "중간"에 가까운 "작은"입니다. 위약 반응률이 30%인 것을 고려할 때 임상적으로 의미 있는 하위 그룹 효과를 나타내는 것이 무엇인지에 대한 합의가 없는 반면, 연구자들은 추가 22%를 포함하는 하위 그룹 응답률이 임상적으로 의미 있고 보고할 가치가 있다고 생각할 것입니다(특히 반응률이 일반적으로 < 50%인 의약품). 또한 연구원은 크기가 지나치게 크지도 사소하지도 않은(즉, 중소 범위 내) 효과 크기를 감지할 수 있는 적절한 통계적 검정력을 가지고 있으므로 테스트의 검정력이 적절합니다.

quetiapine 50mg/일의 항우울제 효과가 수면 유도 특성 때문이 아님을 보여주기 위해 연구원은 quetiapine 50mg/일과 위약 그룹 간의 수정된 MADRS 반응률을 비교하는 비율의 일면 테스트를 수행할 것입니다(분석 비). 다시 말하지만, 관심 있는 결과는 기준선 이후 임의의 시점(즉, 4일차, 1주차, 2주차, 4주차 및 6주차)에서 양성 MADRS 반응이 존재하는 것입니다. 수정된 MADRS 반응률에는 "감소된 수면" 항목이 포함되지 않기 때문에 불면증 그룹화 변수를 이 분석에 사용할 필요가 없으며, 퀘티아핀 그룹에서 수정된 MADRS 반응률이 유의하게 더 높은 경우 다음과 같이 합리적으로 결론을 내릴 수 있습니다. 저용량 quetiapine의 항우울 효과는 불면증을 겪고 있는 참가자의 수면 유도 능력 때문이 아닙니다(MADRS에 다른 수면 항목이 없음). 분석 B는 또한 연구원이 사용할 의미 있는 불면증 그룹화 변수를 생성할 수 없는 경우 저용량 퀘티아핀의 효능에서 수면 개선의 역할을 이해하기 위한 대체 분석 전략을 제공합니다.

분석 A.

원래 연구의 샘플 크기가 366개(위약 184개)임을 알면 연구자들은 0.12의 비율 차이를 감지할 수 있습니다. (즉, .30 위약의 경우 대 치료의 경우 .42, 원래 연구 결과에 따라), 이는 .26의 Cohen h에 해당합니다. .05의 알파 값을 사용하여 80%의 전력으로 따라서 이 분석은 적절하게 강화될 것입니다(G*Power로 수행된 전력 분석, http://www.gpower.hhu.de/en.html). 본질적으로 연구원들은 수정된 MADRS 응답률을 사용하여 원래 연구 결과를 복제하려고 시도하기를 원합니다.

엄밀히 말하면 비율 테스트는 모든 피험자의 위험 기간이 동일한 경우에만 완전한 정보를 제공합니다. 임상 시험에서는 검열이 일반적입니다. 치료 그룹과 수면 상태의 상호 작용을 테스트하는 한 가지 방법은 층화 로그 순위 테스트를 수행하는 것입니다. 연구자들은 MADRS 반응에 걸리는 시간이 수면 그룹 간에 동일한지 여부를 조사하기 위해 층화 로그 순위 테스트를 수행할 것입니다. 계층의 크기에 따라 가중치가 부여된 유의한 카이제곱 통계는 저용량 quetiapine이 불면증 환자에게 더 효과적임을 나타냅니다.

가설 2: 고용량 quetiapine(150 - 300 mg/day)이 치료 기준선에서 우울성 우울증을 나타내는 환자에게 더 효과적인가? 이 가설을 테스트하기 위해 연구자들은 D1448C00001(150mg, 300mg 및 위약군만; Weisler et al., 2009), D1448C00002(150mg, 300mg 및 위약군만, 둘록세틴군 제외; Cutler et al., 2009)의 데이터를 사용하고 있습니다. ), D1448C00003(quetiapine 및 위약군; Bortnick et al., 2011) 및 D1448C00004(quetiapine 및 위약군만, escitalopram은 제외됨; Wang et al., 2012) 통합 분석을 수행합니다. 풀링된 분석은 연구자가 하위 그룹 상호 작용을 감지할 수 있는 충분한 통계적 능력을 갖게 되므로 선호됩니다(아래 분석 계획 참조). 이 통합 분석에는 1570명의 참가자(n = 150 mg/day의 경우 935명, 위약의 경우 n = 635)의 데이터가 포함됩니다.

이 가설에 대한 분석의 첫 번째 단계는 참가자를 우울성 우울증과 비우울성 우울증의 두 그룹으로 분류하는 것입니다. 이 정의는 quetiapine(150-300mg/일) 또는 위약을 투여받은 4개의 RCT의 모든 참가자에게 적용될 것입니다. 무작위 배정은 사후에 정의된 모든 그룹 간에 균형 잡힌 개입을 가져야 하므로 각 그룹에는 균형 잡힌 환자 수가 있어야 합니다.

멜랑콜리 우울증의 존재는 DSM-IV-TR 기준에 따른 Hamilton Depression Rating Scale(HAMD-17) 및 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale(MADRS)에 대한 기본 응답을 기반으로 결정됩니다.

1. 다음 중 하나:

   1. 무쾌감증 - MADRS 질문 (Q) 8 (답변 [A] 2-6)
   2. 반응성 무드 - MADRS Q 1(A 6) 또는 Q 2(A 6)

2. 다음 중 최소 3개:

   1. 아침에 기분이 나빠짐 - HAMD-17 Q 18(오전에 지정하면 A 1-2)
   2. 말기 불면증 - HAMD-17 Q 6(A 1-2)
   3. 정신 운동 변화 - HAMD-17 Q 9(A 2-4) 또는 Q 8(A 2-4)
   4. 식욕 또는 체중 감소 - HAMD-17 Q 12(A 2) 또는 Q 16(A 2)
   5. 과도한 죄책감 - HAMD-17 Q 2(A 2-4).

연구자들은 HAMD-17 또는 MADRS에 의해 측정되지 않기 때문에 평가에서 기분이 죄책감과 주관적으로 다르다는 DSM-IV 우울성 우울증의 기준을 평가할 수 없었습니다. 그러나 이 하위 샘플 정의를 충족하는 참가자는 전체 DSM-IV-TR 기준도 충족합니다. 우울 우울증에 대한 하나의 그룹화 변수(1 "존재" 및 0 "존재하지 않음"으로 코딩됨)가 생성되고 모든 참가자에게 값이 할당됩니다.

과거 연구(Mallinckrodt et al., 2005;McGrath et al., 2008)를 기반으로 연구원들은 DSM-IV의 우울 우울증 정의가 샘플의 15~50% 사이에 존재할 것으로 예상합니다. 그룹 크기의 이러한 잠재적 불균형은 Cox 회귀 모델을 사용하는 계획된 분석 전략(예를 들어 ANOVA에서 샘플 크기가 같지 않은 것과는 달리 - 계획된 분석에 대한 자세한 설명은 아래 참조)에 빈 셀이 없는 한 문제가 되지 않습니다. 모델(예: "비우울증" 그룹에 반응자가 없음). 이것은 여전히 ​​임상적으로 유용한 정보일지라도 모델의 추정을 배제할 것입니다.

멜랑콜리아는 일반적으로 질병의 중증도 증가와 관련이 있으므로 외래 환자만 포함하고 심각한 자살 경향과 동반 질환이 있는 참가자는 제외하는 RCT에서 유병률이 낮을 것으로 예상할 수 있습니다. 따라서 연구자들은 기준 A1 B1 B2 B3 및 B5의 존재를 정의하는 기준을 가능한 한 느슨하게 만들었습니다. 이러한 정의가 샘플의 45% 이상을 포함한다면 연구자들은 샘플에서 예상되는 우울성 우울증의 유병률에 관한 이전 연구와 일치하지 않기 때문에 이것이 너무 광범위하다고 생각할 것입니다. 이 시나리오에서는 HAMD-17 Q8, Q9 및 Q17에서 3점의 점수가 필요하고 MADRS Q8에서 4점 이상의 점수가 필요하도록 정의가 변경됩니다. 이 새로운 정의가 여전히 부적절하게 넓은 경우(샘플의 >45%) 연구원은 HAMD-17 Q8, Q9 및 Q17에서 4점 이상, MADRS에서 6점 이상을 요구하는 세 번째 정의를 활용합니다. Q8, HAMD-17 Q18에서 2점(지정자가 오전에 기분이 더 나쁘다고 표시하는 경우). 이 세 가지 정의 사이에는 표본의 45% 미만이 적절한 유병률이 있을 가능성이 높습니다. 유병률이 15% 미만인 정반대의 문제에 직면하면 연구원은 기준 B1, B2, B3, B4 및 B5 중 2개만 필요하도록 초기 정의를 완화합니다. 연구자가 15~45% 사이의 유병률 또는 이 범위의 유병률을 얻지 못했으나 Cox 모델에 빈 셀이 있는 경우, 연구자는 아쉽게도 해당 부분의 분석을 진행할 수 없습니다(Analysis C, D 및 E, 아래 설명 참조).

분석의 두 번째 단계는 연구 종점을 계산하는 것입니다. 두 개의 기본 끝점이 계산됩니다.

1. 기준선에서 50% 점수 감소로 정의되는 MADRS 응답률
2. 항목 4(감소된 수면) 없이 계산된 기준선에서 50% 점수 감소로 정의되는 수정된 MADRS 반응률.

MADRS 반응률이 있는 가설 2에 대한 분석의 일부(분석 D, 아래 참조)는 기준선에서 수정된 MADRS에 대한 Cronbach 알파 값이 최소 .80이거나 수정되지 않은 MADRS 알파의 .10 이내이고 여전히 여전히 표준 관례에 따라 허용 가능(최소 .70). 제안된 가설 테스트(아래 참조)가 주어졌을 때 응답률은 기준선에서 6주가 끝날 때까지 각 시점에서 계산됩니다. 6주 이상 연장된 임상시험 데이터는 사용하지 않습니다.

분석의 세 번째 단계는 가설 테스트를 포함합니다. 퀘티아핀(150-300 mg/일)과 위약 그룹 간의 MADRS 반응률은 Cox 비례 위험 회귀 분석으로 평가됩니다. 관심 결과는 기준선 이후 6주차까지 임의의 시점에서 MADRS 반응이 될 것이며, 이는 4개 연구 모두에 공통적인 최신 시험 종점을 나타냅니다.

고용량 퀘티아핀(150-300mg/일) 단일 요법이 우울성 우울증 환자에게 더 효과적일 것이라는 가설을 테스트하기 위해 연구자들은 퀘티아핀(150-300mg/일) 간의 MADRS 반응률을 비교하는 Cox 회귀 분석(분석 C)을 수행할 것입니다. mg/day) 및 위약군, 범주형 우울병 그룹화 변수를 공변량으로 포함하고 치료군(quetiapine 150-300 mg/day 대 위약)과 우울병(존재 vs 존재하지 않음) 간의 상호작용에 대한 테스트.

연구자들이 Weisler et al., (2012) 위약 반응률 30% 및 quetiapine 150-300mg/일 반응률 50%(및 N = 1570)를 기반으로 가정하면 전체 치료 반응을 예측하는 모의 Cox 회귀 분석 연구원들이 Stata 13에서 실행한 결과 위험 비율은 1.6(p < .001)이었습니다. Stpower 명령은 Cox 회귀 및 전체 반응률 42%(치료 50%, 위약 30%)가 N 값 339에서 80% 검정력으로 a=.05에서 위험 비율 1.6을 감지할 수 있음을 보여주었습니다. 일반적으로 적절한 검정력으로 하위 그룹 치료 효과를 탐지하려면 치료 반응을 탐지하는 데 필요한 최소 표본 크기에 4를 곱하는 것이 좋습니다(Brookes et al., 2004). 따라서 연구자들은 1570(> 4x 339) 샘플을 사용한 하위 그룹 분석이 존재하는 경우 잠재적인 상호 작용을 감지하는 데 적합하다고 생각할 것입니다. 연구자들은 또한 전체 응답률이 42%인 1570명의 표본(우울증 30%, 비우울증 70%, 치료 935:위약 635의 비율이 각 하위 그룹에 해당한다고 가정)으로 두 번째 모의 Cox 회귀 분석을 실행했습니다. 위약군에서 30%의 반응률(우울증 상태에 관계없이), 우울병 치료군과 비우울증 치료군 사이의 반응률 차이 10%(치료군에서 예상되는 전체 반응 수를 고려할 때 반응률은 47 %, 우울병 치료군 57%), 테스트된 상호작용이 통계적으로 유의하여 치료군에서 반응 확률이 우울병 대 비우울증 우울증(HR 1.7, p < .001). 따라서 연구자들은 제안된 분석이 예측된 전체 치료 효과를 가정하여 작은 하위 그룹 치료 효과를 감지하는 데 적합하다고 생각합니다(Weisler et al., 2012 기반).

분석 C에서 테스트한 상호 작용이 중요하지 않지만 가설 2에 대한 2차 분석으로 quetiapine 150-300mg/일을 받은 우울병 그룹과 비우울증 그룹 사이의 반응률에 대해 > .10의 원시 비율 차이가 있는 경우, 연구자들은 또한 독립적 샘플 비율 테스트(분석 D)로 퀘티아핀을 투여하도록 무작위로 배정된 우울성 우울증 및 비우울성 우울증이 있는 참가자 간의 MADRS 반응률을 비교할 것입니다. 관심 결과는 기준선 이후부터 6주가 끝날 때까지 어느 시점에서든 양성 MADRS 반응이 존재하는 것입니다. 우울성 우울증의 유병률이 30%로 추정되는 경우 연구원들은 0.10만큼 작은 비율 차이를 감지할 수 있습니다. (코헨 h = .20, 90% 전력(G*Power로 수행된 전력 분석, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

우울성 우울증이 있는 모든 참가자는 아니지만 대부분의 참가자는 기준선에서 불면증을 경험했을 것입니다. 우울증 환자에 대한 고용량 퀘티아핀(150-300mg/일)의 개선된 효능이 단순히 퀘티아핀의 수면 유도 특성 때문이 아니라는 것을 보여주기 위해 연구자들은 수정된 MADRS를 비교하는 Cox 회귀(분석 E)를 수행할 것입니다. quetiapine(150-300mg/일)과 위약군 사이의 반응률, 범주형 우울병 그룹화 변수를 공변량으로 포함하고 치료군(quetiapine 150-300mg/일 대 위약)과 우울병 간의 상호작용에 대한 테스트 (존재 vs 존재하지 않음). 수정된 MADRS 반응률에는 "감소된 수면" 항목이 포함되어 있지 않기 때문에, 우울성 우울증이 있는 사람에서 수정된 MADRS 반응률이 더 높다는 유의한 상호작용이 있는 경우 연구자들은 다음과 같은 합리적인 결론을 내릴 수 있습니다. 우울성 우울증은 단순히 이 참가자들에게 수면을 유도하는 능력 때문이 아닙니다.

각 Cox 모델에 대한 응답률을 나타내는 생존 곡선도 데이터를 시각화하는 데 도움이 되도록 플롯됩니다. Cox 회귀 모델은 모든 치료와 참조 그룹 간의 위험 비율이 일정하다고 가정하므로 연구원은 이 가정이 위반되는지 여부를 조사합니다. 이는 우도 비율 테스트를 사용하여 처리 x 시간 상호 작용이 있는 모델과 없는 모델을 비교하여 수행됩니다. 비례성이 위반되면 연구원은 Royston과 Parmar가 제안한 제한된 평균 생존 시간 분석을 사용합니다(Royston and Parmar 2013). 상호작용이 있든 없든 연구자들은 매주 치료의 반응률을 비교할 것입니다.