A melankolikus depresszió és az álmatlanság mint a kvetiapinra adott válasz előrejelzője súlyos depresszióban szenvedő betegeknél

A válaszadási arány még a legbeváltabb antidepresszánsok esetében is gyenge, ritkán haladja meg a 30%-ot. Ez valószínűleg annak köszönhető, hogy a depresszió heterogén rendellenesség. A DSM-5 használatával két depresszióval diagnosztizált betegnél előfordulhat, hogy nem osztoznak egy tünet. Az antidepresszánsok hatásmechanizmusukban is jelentős eltéréseket mutatnak, és a kutatások kimutatták, hogy az antidepresszánsok bizonyos tünetek kezelésében is különböznek. Ezért nagy szükség van annak megértésére, hogy mely betegek milyen antidepresszánsokra reagálnak.

A kvetiapint általában súlyos depresszió és álmatlanság kezelésére használják, bár általánosan elterjedt nézet, hogy a szedáció az antidepresszáns hatás hátterében áll. A legtöbb antidepresszánstól eltérően, amelyek egy vagy két receptorhelyhez kötődnek, a kvetiapin széles hatásmechanizmussal rendelkezik, és klinikailag releváns dózisokban több mint egy tucat neurotranszmitter receptorhoz kötődik, különböző affinitással. Emiatt a kvetiapin különböző dózisokban különböző hatásokat képes kiváltani, amelyek során a neurotranszmitter receptorok relatív foglaltsága ennek megfelelően változik. Ezt bizonyítja a kvetiapin széles dózistartománya, amely a kezelt rendellenességtől függően változik (pl. skizofrénia esetén nagyobb dózisok, mint súlyos depresszió esetén).

Alacsony dózisban (például 50 mg/nap) a kvetiapin nagyobb affinitást mutat a hisztamin és az adrenerg receptorok iránt, amelyek blokkolása feltételezhetően szedációt eredményez. Ezek azok az adagok, amelyekben a kvetiapint általában alvássegítőként alkalmazzák. Nagyobb dózisban (150-300 mg/nap) a kvetiapin nagyobb affinitást mutat a szerotonin receptorokhoz, és jobban gátolja a noradrenalin újrafelvételét, amiről úgy gondolják, hogy ez az antidepresszáns hatásának hátterében áll, mint alacsonyabb dózisok esetén, amelyeknél nagyobb valószínűséggel kötődik. hisztaminra és adrenerg receptorokra. Nem meglepő, hogy a depresszió kezelésére napi 150-300 mg-os adag javasolt. Elgondolkodtató azonban, hogy egy vizsgálatban (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) napi 50 mg kvetiapin ugyanolyan hatásosnak bizonyult, mint 150 és 300 mg/nap monoterápiaként súlyos depresszióban szenvedő betegeknél. Bár bizonyíték van arra, hogy a nagy dózisú kvetiapin antidepresszáns hatása független a nyugtató hatásától, a kutatók tudomása szerint egyetlen tanulmány sem értékelte megfelelően, hogy az alacsony dózisú kvetiapin hatékony antidepresszáns-e olyan depresszióban szenvedő betegeknél, akik jelenleg nem szenvednek álmatlanságban.

A nagy dózisú kvetiapin nem rendelkezik széles spektrumú antidepresszáns hatással, de úgy tűnik, hogy a leghatékonyabb bizonyos depressziós tünetek kezelésében, beleértve az öröm/érdeklődés hiányát, a bűntudatot/pesszimista gondolatokat, a csökkent alvást, az étvágycsökkenést és a szorongást/feszültséget. általában együtt léteznek egy melankolikus depresszióként ismert depressziós altípusban. Ez nem meglepő, mert a melankolikus depresszióról köztudott, hogy a szelektív szerotonerg antidepresszánsokhoz képest reagál a szerotonin és a noradrenalin neurotranszmisszióját fokozó gyógyszerekre. A kutatók tudomása szerint egyetlen tanulmány sem vizsgálta, hogy a kiinduláskor melankolikus depresszióban szenvedő betegek jobban reagálnak-e a kvetiapinra, bár az a tény, hogy a kvetiapin a leghatékonyabbnak tűnik a melankolikus depresszióban gyakori tünetek kezelésében, valamint az a tény, hogy a kvetiapin hatásos. A nor-quetiapin metabolitja, amely erős affinitással rendelkezik a noradrenalin újrafelvétel gátlására, arra utal, hogy ez a helyzet. Tekintettel arra, hogy az álmatlanságot a melankolikus depresszió tünetének tekintik, azt is helyénvaló lenne bizonyítani, hogy a kvetiapin melankolikus depresszióra gyakorolt ​​hatása nem a nyugtató hatásának köszönhető.

Tekintettel az antidepresszáns beadása és a válaszadás közötti ismert késleltetési időre (nagyjából 4-6 hét), a próba és hiba alapján történő felírás elkerülhetetlenül hosszadalmas folyamat. A gyógyszerekre, például a kvetiapinra adott válasz előrejelzőinek jobb megértése a depressziós betegek időbeni és hatékonyabb kezelését eredményezi, valamint csökkenti a betegségek anyagi terheit a társadalom egészére.

Korábbi kutatások kimutatták, hogy a nagy dózisú (150-300 mg/nap) kvetiapin antidepresszáns hatása független az alvást kiváltó tulajdonságaitól (Trivedi et al., 2013), bár a kutatók tudomása szerint egyetlen tanulmány sem foglalkozott megfelelően ezzel a kérdéssel. csak kis dózisú (50 mg/nap) kvetiapint alkalmazva. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére a kutatók a D1448C00001 vizsgálat 366 résztvevőjének adatait használják (csak 50 mg/nap kar [n = 182] és placebo kar [n = 184]; Weisler et al., 2009), mert amennyire a kutatók tudják, ez ez az egyetlen quetiapin XR monoterápiás vizsgálat súlyos depresszió esetén, amely napi 50 mg-os adagot alkalmazott.

Az 1. hipotézis elemzésének első lépése a résztvevők két csoportba sorolását jelenti: álmatlansággal járó depresszió és álmatlanság nélküli depresszió. Minden csoportban kiegyensúlyozott számú betegeknek kell lenniük, akik kvetiapint vagy placebót kaptak, mivel a randomizálás során kiegyensúlyozott beavatkozásokat kell végezni bármely, post hoc meghatározott csoport között.

Az álmatlanság jelenlétét a kiindulási HAMD-17** és MADRS** válaszok alapján határozzák meg a következő kritériumok szerint:

a) Mindkettő:

1. Csökkentett alvás – MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Álmatlanság – HAMD-17 Q 4 (A 2) vagy Q 5 (A 2) vagy Q6 (A 2)

Az álmatlanság kutatói definíciója két aranystandard eszközön alapul, amelyeket a DSM A4 „álmatlanság” kritériumának felmérésére terveztek, amely egy major depressziós epizód diagnózisához szükséges. A kutatók definícióját szándékosan tágították meg, hogy minden olyan résztvevőt megragadjanak, akik csökkent alvásban szenvednek, ellentétben a normál alvásban vagy hiperszomniában szenvedőkkel. Nem valószínű, hogy ez a meghatározás kihagyná azokat a résztvevőket, akik alvászavart tapasztaltak az alapvonalon. Ezen túlmenően, az ezen kritériumok bármelyikének megfelelő résztvevőkről úgy ítélik meg, hogy az álmatlanság a depresszió tünete a legtöbb egyéb kutatási és klinikai környezetben. A kutatók ezt a definíciót arra kérték, hogy a résztvevők alvászavart okozzanak mind a MADRS, mind a HAMD-17 esetében, így egyetértés van a résztvevők önmaga által bejelentett álmatlansága (MADRS) és a klinikus által értékelt álmatlanság (HAMD-17) között. Ez egyúttal potenciálisan relevánsabbá teszi az eredményeket olyan klinikai környezetben, ahol a klinikusok a depressziós tünetek, köztük az álmatlanság jelenlétét egyszerű, arcra érvényes kérdések segítségével értékelik, mint például a HAMD-17-en, és általában nem támaszkodnak kizárólag a betegek önbevallási kérdőíveire. .

Korábbi kutatások alapján (YòÈargòn et al., 1997) várható, hogy a résztvevők körülbelül 20%-a tapasztalhatott hiperszomniát a kiinduláskor, míg másoknak (legfeljebb 20%-ának) normális alvási szokásai voltak. Ezért ésszerűen megjósolható, hogy a résztvevők 60-80%-a megfelel a kutatók „álmatlanság” definíciójának. Ha a kutatók álmatlanság csoportosítási változója túlságosan inkluzív ahhoz a ponthoz, hogy a résztvevők több mint 90%-a az "insomnia" csoportba tartozik, vagy nincs válaszadó a "nincs álmatlanság" csoportban, akkor a kutatók egy alternatív definíciót alkalmaznak, amely megköveteli. a MADRS Q4 pontszám 4 vagy magasabb legyen. Ha a kategóriák továbbra is kiegyensúlyozatlanok lennének, a kutatók új csoportosítási változót hoznak létre, amely a "magas alvászavar" jelenlétét határozza meg, szemben az "alacsony alvászavarral". A magas alvási zavar jelenléte a HAMD-17 4., 5. és 6. kérdésének összesített 4-es vagy nagyobb pontszámaként (az összesített pontszám 0-6 között van), valamint a MADRS-en legalább 4-es pontszámként definiálható. 4. kérdés (0 és 6 közötti tartomány). Ez a definíció megegyezik a korábbi kutatásokban használt "magas alvászavar" definícióval (Trivedi et al., 2013), bár a kutatók hozzátették azt a kikötést, hogy az alapvonal MADRS Q4 pontszáma 4 vagy magasabb legyen, hogy következetes legyen az én-mérés között. jelentést és klinikai minősítésű értékeléseket. Nem valószínű, hogy a résztvevők több mint 90%-a „nagy alvászavarral” szenvedőnek minősül e meghatározás alapján (Trivedi et al., 2013), és így potenciálisan kiegyensúlyozottabb csoportosítási változót jelent. Ezt az új „magas alvászavar” változót csak az elemzés egy részében kellene használni (A elemzés, lásd alább) az „álmatlanság” csoportosítási változó alternatívájaként.

Ha a kutatók nem tudják meghatározni a megfelelő "álmatlanság" vagy "magas alvászavar" csoportosítási változót, sajnos nem tudják folytatni a megfelelő elemzést (A elemzés, az alábbiak szerint).

Az 1. hipotézis elemzésének második lépése magában foglalja a vizsgálat végpontjainak kiszámítását. Két elsődleges végpont kerül kiszámításra:

1. MADRS válaszarányok, az alapvonalhoz képest 50%-os pontszámcsökkenésként definiálva
2. Módosított MADRS válaszarányok, 50%-os pontszámcsökkenésként definiálva az alapvonalhoz képest, a 4. tétel (csökkent alvás) nélkül számítva.

Az 1. hipotézis tesztelése módosított MADRS válaszarányokkal (B elemzés, lásd alább) csak akkor kerül végrehajtásra, ha a módosított MADRS Cronbach-alfa-értéke az alapvonalon legalább 0,80 vagy 0,10-en belül van a módosítatlan MADRS-alfához képest, és még mindig elfogadható szabványos megegyezés (legalább .70). Tekintettel a javasolt hipotézis tesztekre (lásd alább), a válaszadási arányt minden időpontban kiszámítják a kiindulási állapottól a 6. hét végéig.

Az 1. hipotézis elemzésének harmadik lépése a hipotézis tesztelését foglalja magában.

Először a kutatók összehasonlítják a depressziós és álmatlanságban szenvedő és a depresszióban szenvedő és nem álmatlan résztvevők MADRS válaszarányát (alternatív összehasonlítás, magas alvászavar vs alacsony alvászavar), akiket véletlenszerűen 50 mg/nap kvetiapint kaptak (A elemzés). A kutatók azt próbálják megállapítani, hogy az álmatlanságban szenvedőknek nagyobb volt a reakciója, mint az álmatlanoknál, ezért nincs szükség a placebóval való összehasonlításra. Az érdeklődésre számot tartó eredmény a pozitív MADRS-válasz jelenléte az alapvonal utáni bármely időpontban (azaz a 4. napon, az 1. héten, a 2. héten, a 4. héten és a 6. héten). Bár ez az elemzési stratégia nem ekvivalens egy alcsoport-kezelési hatás formális interakciós tesztjével, amely ebben a mintában helytelenül alulteljesítené, a kutatók úgy érzik, hogy helyénvaló előzetesen alátámasztani egy olyan alcsoport-hatást, amelyet a jövőbeni kutatások értékelhetnek.

Feltételezhető, hogy a minta 80%-a az álmatlanságban szenvedő csoportban, 20%-a pedig az álmatlanságban szenvedő csoportban lesz, és mindkét csoportban a résztvevők 50%-a kapott kvetiapint.

Ha a kutatók egyoldalú, kétmintás arányú z-tesztet végeznének az előrejelzés (álmatlansági válasz % > nincs álmatlanság válasz %) 0,05 alfa-értékkel történő értékelésére, akkor 0,22-es aránykülönbséget tudna kimutatni 80%-os statisztikai teljesítmény (a teljesítményelemzés a G*Power segítségével, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Ez 0,45-ös Cohen h effektus méretének felel meg, amely megegyezés szerint "kicsi" a "közepes" mérettel határos. Tekintettel arra, hogy a placebo válaszaránya 30% volt, miközben nincs konszenzus abban, hogy mi jelent klinikailag jelentős alcsoporthatást, a kutatók egy további 22%-ot felölelő alcsoport-válaszarányt klinikailag jelentőségteljesnek és jelentésre méltónak tartanák (különösen a gyógyszer, ahol a válaszadási arány jellemzően < 50%). Ezen túlmenően a kutatók megfelelő statisztikai erővel rendelkeznének egy olyan hatásméret kimutatására, amely sem nem túl nagy, sem nem triviális méretű (azaz a kis-közepes tartományon belül), és így a teszt megfelelően működik.

Annak bizonyítására, hogy a kvetiapin 50 mg/nap antidepresszáns hatása nem az alvást kiváltó tulajdonságainak köszönhető, a kutatók egyoldalú aránypróbát végeznek, összehasonlítva az 50 mg/nap kvetiapin és a placebo csoportok módosított MADRS válaszarányait (Elemzés B). Az érdeklődésre számot tartó eredmény ismét a pozitív MADRS-válasz jelenléte lesz az alapvonal után bármikor (azaz a 4. nap, az 1. hét, a 2. hét, a 4. és a 6. hét). Az inszomnia csoportosítási változót nem kell használni ebben az elemzésben, mert a módosított MADRS válaszarányok nem tartalmaznak "csökkentett alvás" elemet, és ha szignifikánsan magasabb a módosított MADRS válaszarány a kvetiapin csoportban, akkor ésszerűen levonható a következtetés, hogy Az alacsony dózisú kvetiapin antidepresszáns hatása nem annak köszönhető, hogy képes volt elaludni az álmatlanságban szenvedő betegeknél (a MADRS-en nincs más alvási elem). A B elemzés egy alternatív elemzési stratégiát is kínál az alvásjavítás szerepének megértéséhez az alacsony dózisú kvetiapin hatékonyságában, ha a kutatók nem tudnak értelmes álmatlansági csoportosítási változót létrehozni

Elemzés A.

Tudva, hogy az eredeti vizsgálatban a minta mérete 366 volt (184 placebo), a kutatók képesek 0,12-es aránybeli különbséget kimutatni. (azaz .30 a placebo és a 0,42 a kezelés esetében, az eredeti vizsgálati eredmények szerint), ami 0,26-os Cohen h értéknek felel meg, 80%-os teljesítménnyel, 0,05 alfa-értékkel, és így ez az elemzés megfelelő teljesítményű lenne (a teljesítményelemzés a G*Power segítségével, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Lényegében a kutatók egyszerűen megpróbálják megismételni az eredeti vizsgálati eredményeket a módosított MADRS válaszarányok segítségével.

Szigorúan véve az aránypróbák csak akkor adnak teljes információt, ha a veszélyeztetett időszak minden alany esetében azonos. A klinikai vizsgálatok során gyakori a cenzúra. A kezelt csoport és az alvási állapot kölcsönhatásának tesztelésének egyik módja a rétegzett log rank teszt elvégzése. A kutatók rétegelt log rangú tesztet hajtanak végre annak megvizsgálására, hogy a MADRS válaszig eltelt idő azonos-e az alváscsoportok között. A réteg méretével súlyozott, jelentős khi-négyzet statisztika azt jelzi, hogy az alacsony dózisú kvetiapin hatásosabb az álmatlanságban szenvedők számára.

2. hipotézis: Hatékonyabb-e a nagy dózisú kvetiapin (150-300 mg/nap) a kezelés kezdetén melankolikus depresszióban szenvedő betegeknél? Ennek a hipotézisnek a tesztelésére a kutatók a D1448C00001 (csak 150 mg, 300 mg és placebo karok; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (csak 150 mg, 300 mg és placebo karok adatait használják fel, kivéve az ardulox et al. ), D1448C00003 (quetiapin és placebo karok; Bortnick és mtsai, 2011) és D1448C00004 (csak kvetiapin és placebo karok, kivéve az eszcitalopramot; Wang és mtsai, 2012) az egyesített elemzés elvégzése érdekében. Az összevont elemzést részesítjük előnyben, mivel a kutatóknak elegendő statisztikai erejük lesz az alcsoportok interakcióinak kimutatásához (lásd alább az elemzési tervet). Ez az összevont elemzés 1570 résztvevő adatait tartalmazza (n = 935 a 150 mg/nap kvetiapin; n = 635 a placebo esetében).

A hipotézis elemzésének első lépése a résztvevők két csoportba való besorolása: melankolikus depresszió és nem melankolikus depresszió. Ez a meghatározás a négy RCT minden résztvevőjére vonatkozik, aki kvetiapint (150-300 mg/nap) vagy placebót kapott. Minden csoportban kiegyensúlyozott számú betegnek kell lennie, mivel a randomizálás során kiegyensúlyozott beavatkozásokat kell végezni bármely, post-hoc meghatározott csoport között.

A melankolikus depresszió jelenlétét a Hamilton Depresszió Értékelési Skála (HAMD-17) és a Montgomery-Asberg Depresszió Értékelési Skála (MADRS) alapján határozzák meg a DSM-IV-TR kritériumok alapján a következők jelenléte alapján:

1. Az egyik:

   1. Anhedonia – MADRS 8. kérdés ([A] 2-6. válasz)
   2. Reaktív hangulat hiánya - MADRS Q 1 (A 6) vagy Q 2 (A 6)

2. Legalább három:

   1. Rosszabb hangulat reggel - HAMD-17 Q 18 (A 1-2, ha reggel adják meg)
   2. Végső álmatlanság – HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Pszichomotoros változások – HAMD-17 Q 9 (A 2-4) vagy Q 8 (A 2-4)
   4. Csökkent étvágy vagy testsúly – HAMD-17 Q 12 (A 2) vagy Q 16 (A 2)
   5. Túlzott bűntudat - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

A kutatók nem tudták felmérni a DSM-IV melankolikus depresszió kritériumát, miszerint a hangulat szubjektíven különbözik a bűntudattól, mivel ezt nem méri a HAMD-17 vagy a MADRS. Azonban minden résztvevő, aki megfelel ennek a részminta-definíciónak, a teljes DSM-IV-TR kritériumoknak is megfelel. Létrejön egy csoportosító változó a melankolikus depresszióhoz (1 „jelen” és 0 „nincs jelen”), és minden résztvevő kap egy értéket.

Korábbi kutatások alapján (Mallinckrodt et al., 2005; McGrath és mtsai, 2008) a kutatók arra számítanak, hogy a melankolikus depresszió DSM-IV definíciója a minta 15-50%-ában jelen van. A csoportlétszám ezen lehetséges kiegyensúlyozatlansága nem jelent problémát a Cox-regressziós modelleket használó tervezett analitikai stratégia esetében (ellentétben például azzal, hogy az ANOVA-ban egyenlőtlen a mintaméret – a tervezett elemzés részletesebb leírását lásd alább), hacsak nincsenek üres cellák a modell (pl. nincs válaszadó a "nem melankolikus" csoportban). Ez kizárná a modell becslését, bár klinikailag hasznos információ lenne.

A melankólia jellemzően a betegség fokozott súlyosságával jár, ezért alacsonyabb prevalencia várható az RCT-ben, amely csak járóbetegeket érint, és kizárja a jelentős öngyilkossággal és társbetegséggel rendelkező résztvevőket. Ezért a kutatók a lehető leglazábbra tették az A1 B1 B2 B3 és B5 kritérium jelenlétének meghatározásának kritériumait. Ha ez a meghatározás a minta több mint 45%-ára terjed ki, akkor a kutatók ezt túl tágnak tartanák, mivel ez nincs összhangban a melankolikus depresszió prevalenciájára vonatkozó korábbi kutatásokkal, amelyek a mintában várhatók. Ebben a forgatókönyvben a definíció úgy módosul, hogy a HAMD-17 Q8, Q9 és Q17 esetében 3-as pontszám szükséges, a MADRS Q8 esetében pedig 4 vagy több. Ha ez az új meghatározás még mindig nem megfelelően tág (a minta > 45%-a), a kutatók egy harmadik definíciót alkalmaznak, amely szintén megköveteli a 4-es vagy annál magasabb pontszámot a HAMD-17 Q8, Q9 és Q17 esetében, a MADRS-en pedig legalább 6 pontot. Q8, és 2-es pontszám a HAMD-17 Q18-on (ha a specifikátor azt jelzi, hogy reggel rosszabb a hangulat). E három definíció között valószínű, hogy a minta 45%-a alatt lesz megfelelő prevalencia. Ha a kutatók az ellenkező problémával találkoznak, azaz a prevalencia 15%-nál kisebb, a kutatók lazítani fogják a kezdeti definíciót, így a B1, B2, B3, B4 és B5 kritériumok közül csak 2-re van szükség. Ha a kutatók még mindig nem tudnak 15 és 45% közötti prevalenciát vagy ebben a tartományban lévő prevalenciát megállapítani, de vannak üres cellák a Cox-modellben, a kutatók sajnos nem tudják folytatni az elemzés megfelelő részét (Elemzés C, D és E, az alábbiak szerint).

Az elemzés második lépése a vizsgálat végpontjainak kiszámítása. Két elsődleges végpont kerül kiszámításra:

1. MADRS válaszarányok, az alapvonalhoz képest 50%-os pontszámcsökkenésként definiálva
2. Módosított MADRS válaszarányok, 50%-os pontszámcsökkenésként definiálva az alapvonalhoz képest, a 4. tétel (csökkent alvás) nélkül számítva.

A 2. hipotézis MADRS válaszarányú elemzésének egy részét (D elemzés, lásd alább) csak akkor kell elvégezni, ha a módosított MADRS Cronbach-alfa-értéke az alapvonalon legalább 0,80 vagy 0,10-en belül van a módosítatlan MADRS-alfához képest, és továbbra is szabványos megegyezés szerint elfogadható (legalább 0,70). Tekintettel a javasolt hipotézis tesztekre (lásd alább), a válaszadási arányt minden időpontban kiszámítják a kiindulási állapottól a 6. hét végéig. A 6 hétnél hosszabb ideig tartó vizsgálatok adatait nem használjuk fel.

Az elemzés harmadik lépése a hipotézisvizsgálatot foglalja magában. A kvetiapin (150-300 mg/nap) és a placebo-csoportok közötti MADRS válaszarányokat Cox arányos hazard regressziós analízissel értékelik. Az érdeklődésre számot tartó eredmény a MADRS válasz lesz a kiindulási állapotot követő bármely időpontban egészen a 6. hétig, amely a legfrissebb, mind a négy vizsgálatban közös vizsgálati végpont.

Annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a nagy dózisú kvetiapin (150-300 mg/nap) monoterápia hatékonyabb lesz a melankolikus depresszióban szenvedő betegeknél, a kutatók Cox-regressziós elemzést végeznek (C analízis), összehasonlítva a kvetiapin (150-300) MADRS válaszarányát. mg/nap) és placebo-csoportok, miközben a kategorikus melankolikus depresszió csoportosítási változót kovariánsként szerepeltetjük, és teszteljük a kölcsönhatást a kezelési csoport (150-300 mg/nap kvetiapin vs. placebo) és a melankolikus depresszió (jelen vagy nem) között.

Ha a kutatók Weisler és munkatársai (2012) alapján feltételezik, hogy a placebo-válasz aránya 30%, a kvetiapin 150-300 mg/nap válaszaránya pedig 50% (és N = 1570), akkor a szimulált Cox-regresszió előrejelzi a teljes kezelési választ , amelyet a kutatók a Stata 13-ban futtattak, 1,6-os kockázati arányt eredményezett (p < 0,001). Az Stpower parancs azt mutatta, hogy a Cox-regresszió és a 42%-os teljes válaszarány (50% kezelés, 30% placebo) 1,6-os kockázati arányt tudott kimutatni a=0,05-nél 80%-os teljesítmény mellett, 339 N-érték mellett. Általában azt javasolják, hogy egy alcsoportos kezelési hatás megfelelő teljesítménnyel történő kimutatásához a kezelési válasz kimutatásához szükséges minimális mintanagyságot megszorozzák néggyel (Brookes et al., 2004). Ezért a kutatók egy 1570-es (> 4x339) mintával végzett alcsoport-analízist megfelelőnek tartanának egy lehetséges interakció kimutatására, ha létezik ilyen. A kutatók egy második szimulált Cox-regressziót is lefuttattak egy 1570-es mintával (30% melankolikus; 70% nem melankolikus, és feltételezve, hogy a 935 kezelés:635 placebo arány is igaz minden alcsoportra), 42%-os teljes válaszaránnyal. 30%-os válaszarány a placebo-csoportokban (a melankóliás státusztól függetlenül), és 10%-os válaszarány-különbség a melankolikus és a nem-melankolikus csoport között (ami a kezelési csoport összesített válaszának becsült számát tekintve 47-et hagy maga után % a nem melankolikus kezelési csoportban és 57% a melankolikus kezelési csoportban), és azt találta, hogy a vizsgált interakció statisztikailag szignifikáns volt, így a kezelt csoportban a válasz esélye magasabb volt a melankolikus depresszióban szenvedőknél, mint a nem melankolikus depresszióban szenvedőknél (HR 1,7, p <). .001). Ezért a kutatók úgy vélik, hogy a javasolt elemzés megfelelő erővel rendelkezik egy kis alcsoportos kezelési hatás kimutatására, feltételezve a várható teljes kezelési hatást (Weisler és mtsai, 2012 alapján).

Amennyiben a C analízisben vizsgált interakció nem szignifikáns, de a válaszarányok arányában > 0,10 nyers különbség van a melankolikus és nem melankolikus csoportok között, akik 150-300 mg/nap kvetiapint kaptak, a 2. hipotézis másodlagos elemzéseként, a kutatók összehasonlítja a MADRS válaszarányokat a melankolikus depresszióban és a nem melankolikus depresszióban szenvedő résztvevők között, akiket véletlenszerűen választottak kvetiapin-kezelésre egy független minta arányos teszttel (D elemzés). Az érdeklődésre számot tartó kimenetel pozitív MADRS-válasz jelenléte lesz az alapvonal utáni bármely időpontban egészen a 6. hét végéig. A melankolikus depresszió 30%-os prevalenciájával a kutatók 0,10-es aránykülönbséget is képesek lennének kimutatni. (Cohen h = 0,20, amely "kicsi") 90%-os teljesítménnyel (a teljesítményelemzés a G*Power segítségével, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

A legtöbb, ha nem az összes melankolikus depresszióban szenvedő résztvevő álmatlanságot tapasztalt a kiinduláskor. Annak bizonyítására, hogy a nagy dózisú kvetiapin (150-300 mg/nap) jobb hatékonysága a melankolikus depresszióban szenvedő betegeknél nem egyszerűen a kvetiapin alvást kiváltó tulajdonságainak köszönhető, a kutatók Cox-regressziót (E analízis) végeznek a módosított MADRS összehasonlításával. válaszarányok a kvetiapin (150-300 mg/nap) és a placebo csoportok között, miközben a kategorikus melankolikus depresszió csoportosítási változót kovariánsként szerepeltetjük, és teszteljük a kölcsönhatást a kezelési csoport (150-300 mg/nap kvetiapin vs placebo) és a melankolikus depresszió között (jelen vs nincs jelen). Mivel a módosított MADRS válaszarányok nem tartalmazzák a „csökkentett alvás” elemet, ha szignifikáns interakció van, amely magasabb módosított MADRS válaszarányra utal melankolikus depresszióban szenvedő betegeknél, a kutatók ésszerűen arra a következtetésre juthatnak, hogy a nagy dózisú kvetiapin jobb a betegeknél A melankolikus depresszió nem egyszerűen annak köszönhető, hogy képes volt elaludni ezeknél a résztvevőknél.

Az egyes Cox-modellek válaszarányait ábrázoló túlélési görbéket is felrajzoljuk, hogy segítsünk az adatok megjelenítésében. Mivel a Cox-regressziós modell feltételezi, hogy a kockázati arány bármely kezelés és a referenciacsoport között állandó, a kutatók megvizsgálják, hogy ez a feltételezés sérül-e. Ezt úgy érik el, hogy összehasonlítják a kezeléssel x időinterakcióval rendelkező és anélküli modelleket valószínűségi arány teszt segítségével. Az arányosság megsértése esetén a kutatók a korlátozott átlagos túlélési idő elemzését alkalmazzák, amint azt Royston és Parmar javasolja (Royston és Parmar 2013). Akár van interakció, akár nem, a kutatók összehasonlítják a válaszarányokat a kezelés minden hetében.