Меланхолическая депрессия и бессонница как предикторы ответа на кветиапин у пациентов с большой депрессией

Показатели ответа даже на самые хорошо зарекомендовавшие себя антидепрессанты низкие и редко превышают 30%. Вероятно, это связано с тем, что депрессия является гетерогенным расстройством. Используя DSM-5, два пациента с диагнозом депрессия могут не иметь общего симптома. Антидепрессанты также значительно различаются по своему механизму действия, и исследования показали, что антидепрессанты также различаются по своей способности лечить определенные симптомы. Таким образом, необходимо понять, какие пациенты реагируют на какие антидепрессанты.

Кветиапин обычно используется для лечения большой депрессии и бессонницы, хотя широко распространено мнение, что в основе его антидепрессивного эффекта лежит седативный эффект. В отличие от большинства антидепрессантов, которые связываются с одним или двумя рецепторами, кветиапин обладает широким механизмом действия и связывается с более чем десятком рецепторов нейротрансмиттеров с различной аффинностью в клинически значимых дозах. Из-за этого кветиапин обладает способностью оказывать различные эффекты в разных дозах, при которых соответственно изменяется относительная занятость рецепторов нейротрансмиттеров. Об этом свидетельствует широкий диапазон доз Сероквеля, который варьируется в зависимости от подлежащего лечению расстройства (например, более высокие дозы при шизофрении, чем при большой депрессии).

В низких дозах (например, 50 мг/день) кветиапин имеет большее сродство к гистаминовым и адренергическим рецепторам, блокирование которых предположительно приводит к седации. Это дозы, в которых кветиапин обычно используется в качестве снотворного. В более высоких дозах (150-300 мг/день) кветиапин имеет большее сродство к серотониновым рецепторам и вызывает большее ингибирование обратного захвата норадреналина, что, как полагают, лежит в основе его антидепрессивного эффекта, чем в более низких дозах, при которых он с большей вероятностью связывается к гистаминовым и адренорецепторам. Неудивительно, что для лечения депрессии рекомендуются дозы 150-300 мг/день. Однако вызывает недоумение тот факт, что в одном исследовании (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) 50 мг/день кветиапина оказались столь же эффективными, как 150 и 300 мг/день в качестве монотерапии для пациентов с большой депрессией. Хотя есть доказательства того, что антидепрессивный эффект высоких доз кветиапина не зависит от его седативного эффекта, насколько известно исследователям, ни в одном исследовании не проводилось адекватной оценки того, является ли низкая доза кветиапина эффективным антидепрессантом у пациентов с депрессией, не страдающих в настоящее время бессонницей.

Высокие дозы кветиапина не обладают антидепрессивным эффектом широкого спектра действия, но, по-видимому, наиболее эффективны при лечении определенных симптомов депрессии, включая отсутствие удовольствия/интереса, чувство вины/пессимистические мысли, снижение сна, снижение аппетита и тревогу/напряжение, которые обычно сосуществуют в депрессивном подтипе, известном как меланхолическая депрессия. Это неудивительно, поскольку хорошо известно, что меланхолическая депрессия чувствительна к лекарствам, которые усиливают нейротрансмиссию серотонина и норадреналина, по сравнению с селективными серотонинергическими антидепрессантами. Насколько известно исследователям, ни одно исследование не изучало, более ли реагируют пациенты с меланхолической депрессией на исходном уровне на кветиапин, хотя тот факт, что кветиапин, по-видимому, наиболее эффективен при лечении симптомов, характерных для меланхолической депрессии, а также тот факт, что кветиапин обладает активным действием метаболит норкветиапин с сильным сродством к ингибированию обратного захвата норадреналина предполагает, что это может иметь место. Учитывая, что бессонница считается симптомом меланхолической депрессии, было бы уместно продемонстрировать, что действие кветиапина на меланхолическую депрессию не связано с его седативным эффектом.

Учитывая известное время задержки между началом приема антидепрессантов и ответом на них (примерно 4-6 недель), назначение препарата методом проб и ошибок неизбежно является длительным процессом. Лучшее понимание предикторов ответа на такие лекарства, как кветиапин, приведет к более своевременному и эффективному лечению пациентов с депрессией, а также к снижению финансового бремени болезней для общества в целом.

Предыдущие исследования показали, что антидепрессивный эффект высоких доз кветиапина (150–300 мг/сут) не зависит от его снотворных свойств (Trivedi et al., 2013), хотя, насколько известно исследователям, ни одно исследование не рассматривало этот вопрос должным образом. с использованием только низких доз (50 мг/день) кветиапина. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи используют данные 366 участников исследования D1448C00001 (только группа 50 мг/день [n = 182] и группа плацебо [n = 184]; Weisler et al., 2009), поскольку, насколько это известно исследователям, является единственным исследованием монотерапии кветиапином пролонгированного действия при большой депрессии, в котором использовались дозы 50 мг/сут.

Первый шаг в анализе Гипотезы 1 будет включать в себя разделение участников на две группы: депрессия с бессонницей и депрессия без бессонницы. В каждой группе должно быть сбалансированное количество пациентов, получавших кветиапин или плацебо, так как рандомизация должна предусматривать сбалансированное вмешательство между любыми группами, определенными постфактум.

Наличие бессонницы будет определяться на основании ответов на базовые тесты HAMD-17** и MADRS** в соответствии со следующими критериями:

(а) Оба из:

1. Уменьшенный сон - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Бессонница - HAMD-17 Q 4 (A 2) или Q 5 (A 2) или Q6 (A 2)

Исследовательское определение бессонницы основано на двух инструментах золотого стандарта, предназначенных для оценки критерия DSM A4 «бессонница», необходимого для диагностики большого депрессивного эпизода. Определение исследователей было преднамеренно расширено, чтобы охватить всех участников с уменьшенным сном, в отличие от участников с нормальным сном или гиперсомнией. Маловероятно, что это определение пропустит кого-либо из участников, испытывающих нарушения сна на исходном уровне. Кроме того, участники, отвечающие любому из этих критериев, будут считаться страдающими бессонницей как симптомом депрессии в большинстве других исследований и клинических условий. Исследователи запросили это определение, чтобы участники имели нарушения сна как в MADRS, так и в HAMD-17, чтобы было согласие между бессонницей, о которой сообщают участники (MADRS), и бессонницей, оцененной врачом (HAMD-17). Это также делает результаты потенциально более актуальными для клинических условий, в которых клиницисты оценивают наличие депрессивных симптомов, включая бессонницу, используя простые вопросы с внешней достоверностью, такие как вопросы в HAMD-17, и обычно не полагаются исключительно на анкеты самоотчетов пациентов. .

Основываясь на прошлых исследованиях (YòÈargòn et al., 1997), ожидается, что до 20% участников могли страдать гиперсомнией в начале исследования, а остальные (до 20%) имели нормальный режим сна. Следовательно, можно разумно предсказать, что от 60 до 80% участников будут соответствовать определению исследователей «бессонницы». Если групповая переменная бессонницы исследователей будет чрезмерно всеобъемлющей до такой степени, что более 90% участников находятся в группе «бессонница», или в группе «нет бессонницы» нет респондентов, тогда исследователи будут использовать альтернативное определение, которое требует оценка MADRS Q4 должна быть 4 или выше. Если категории по-прежнему будут несбалансированными, исследователи создадут новую группирующую переменную, которая определяет наличие «высоких нарушений сна» в отличие от «слабых нарушений сна». Наличие сильного нарушения сна определяется как оценка 4 или более баллов по суммированным вопросам 4, 5 и 6 HAMD-17 (суммарные оценки варьируются от 0 до 6), а также оценка 4 или более баллов по MADRS. Вопрос 4 (диапазон от 0 до 6). Это определение идентично определению «высокие нарушения сна», использовавшемуся в предыдущих исследованиях (Trivedi et al., 2013), хотя исследователи добавили условие, что базовый балл MADRS Q4 должен составлять 4 или выше, чтобы обеспечить согласованность между само- отчет и клинические оценки. Маловероятно, что более 90% участников будут классифицированы как имеющие «высокие нарушения сна» на основании этого определения (Trivedi et al., 2013) и, таким образом, представляют собой потенциально более сбалансированную группирующую переменную. Эту новую переменную «высокие нарушения сна» нужно будет использовать только в одной части анализа (анализ А, см. ниже) в качестве альтернативы группирующей переменной «бессонница».

Если исследователи не смогут определить адекватную группирующую переменную «бессонница» или «сильное нарушение сна», к сожалению, они не смогут провести соответствующий анализ (Анализ А, как описано ниже).

Второй этап анализа Гипотезы 1 будет включать расчет конечных точек исследования. Будут рассчитаны две основные конечные точки:

1. Частота ответа по MADRS, определяемая как снижение балла на 50% по сравнению с исходным уровнем.
2. Модифицированная частота ответов MADRS, определяемая как снижение балла на 50% по сравнению с исходным уровнем, рассчитанным без учета пункта 4 (уменьшение сна).

Тест Гипотезы 1 с модифицированной частотой ответов MADRS (Анализ B, см. ниже) будет проводиться только в том случае, если значение альфа Кронбаха для модифицированной MADRS на исходном уровне составляет не менее 0,80 или в пределах 0,10 от немодифицированной альфа MADRS и остается приемлемым для стандартное соглашение (не менее 0,70). С учетом предложенных тестов гипотез (см. ниже) частота ответов будет рассчитываться в каждый момент времени от исходного уровня до конца 6-й недели включительно.

Третий этап анализа гипотезы 1 будет включать проверку гипотезы.

Сначала исследователи сравнили показатели ответа MADRS между участниками с депрессией и бессонницей и участниками с депрессией и отсутствием бессонницы (альтернативное сравнение, сильное нарушение сна против слабого нарушения сна), которые были случайным образом распределены для приема кветиапина в дозе 50 мг/сут (Анализ А). Исследователи пытаются установить, что у участников с бессонницей была более выраженная реакция, чем у людей без бессонницы, и поэтому сравнение с плацебо не требуется. Интересующим результатом будет наличие положительного ответа MADRS в любой момент времени после исходного уровня (т. е. день 4, неделя 1, неделя 2, неделя 4 и неделя 6). Хотя эта стратегия анализа не эквивалентна формальному интерактивному тесту эффекта лечения подгруппы, который был бы неправомерно недостаточен в этой выборке, исследователи считают уместным обеспечить предварительную поддержку эффекта подгруппы, который можно было бы оценить в будущих исследованиях.

Предполагается, что 80 % выборки будут в группе с бессонницей и 20 % в группе без бессонницы, и что 50 % участников в любой группе получат кветиапин.

Если бы исследователи провели односторонний двухвыборочный пропорциональный z-тест для оценки прогноза (% реакции на бессонницу > отсутствие реакции на бессонницу %) со значением альфа 0,05, они смогли бы обнаружить разницу в пропорции 0,22 с Статистическая мощность 80% (анализ мощности проведен с помощью G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Это соответствует величине эффекта Коэна h 0,45, который по соглашению является «маленьким», граничащим со «средним» размером. Учитывая, что частота ответа на плацебо составила 30%, хотя нет единого мнения о том, что представляет собой клинически значимый эффект в подгруппе, исследователи считают, что частота ответа в подгруппе, охватывающая дополнительные 22%, является клинически значимой и заслуживающей отчета (особенно в области лекарство, где частота ответа обычно < 50%). Кроме того, у исследователей будет достаточная статистическая мощность для определения размера эффекта, который не является ни слишком большим, ни тривиальным по размеру (т. е. в диапазоне от малого до среднего), и, таким образом, тест имеет соответствующую мощность.

Чтобы показать, что антидепрессивный эффект кветиапина в дозе 50 мг/сут не был связан с его свойствами, вызывающими сонливость, исследователи проведут односторонний тест пропорций, сравнивая модифицированные показатели ответа MADRS между группами, принимавшими кветиапин в дозе 50 мг/сут, и группами плацебо (Анализ Б). Опять же, интересующим результатом будет наличие положительного ответа MADRS в любой момент времени после исходного уровня (т. Е. День 4, неделя 1, неделя 2, неделя 4 и неделя 6). В этом анализе нет необходимости использовать групповую переменную бессонницы, потому что частота ответов по модифицированной шкале MADRS не включает пункт «сокращение сна», и если в группе, принимавшей кветиапин, частота ответов по модифицированной шкале значительно выше, можно обоснованно заключить, что антидепрессивный эффект кветиапина в низких дозах не был обусловлен его способностью вызывать сон у участников, страдающих бессонницей (в MADRS нет других пунктов сна). Анализ B также предлагает альтернативную стратегию анализа для понимания роли улучшения сна в эффективности низких доз кветиапина, если исследователи не смогут создать значимую групповую переменную бессонницы для использования в

Анализ А.

Зная, что размер выборки в исходном исследовании составлял 366 (184 плацебо), исследователи смогли обнаружить разницу в пропорциях 0,12. (т. е. 0,30 для плацебо против 0,42 для лечения, согласно исходным результатам исследования), что соответствует Коэну h 0,26, с мощностью 80%, используя альфа-значение 0,05, и, таким образом, этот анализ будет иметь достаточную мощность (анализ мощности, проведенный с помощью G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). По сути, исследователи просто хотят попытаться воспроизвести исходные результаты исследования, используя модифицированные показатели ответа MADRS.

Строго говоря, тесты пропорций дают полную информацию только тогда, когда период риска для всех испытуемых одинаков. В клинических испытаниях цензура является обычным явлением. Одним из способов проверки взаимодействия группы лечения и состояния сна является проведение стратифицированного логарифмического рангового теста. Исследователи проведут тест стратифицированного логарифмического ранга, чтобы проверить, одинакова ли продолжительность времени до ответа MADRS между группами сна. Достоверная статистика хи-квадрат, взвешенная по размеру страты, указывает на то, что кветиапин в низких дозах более эффективен для пациентов с бессонницей.

Гипотеза 2. Является ли кветиапин в высоких дозах (150–300 мг/сут) более эффективным для пациентов с меланхолической депрессией на исходном уровне лечения? Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи используют данные из D1448C00001 (только группы 150 мг, 300 мг и плацебо; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (только группы 150 мг, 300 мг и плацебо, исключая группу дулоксетина; Cutler et al., 2009). ), D1448C00003 (группы кветиапина и плацебо; Bortnick et al., 2011) и D1448C00004 (только группы кветиапина и плацебо, исключая эсциталопрам; Wang et al., 2012) для проведения объединенного анализа. Предпочтителен объединенный анализ, поскольку тогда у исследователей будет достаточно статистической мощности для обнаружения взаимодействия подгрупп (см. план анализа ниже). Этот объединенный анализ будет включать данные 1570 участников (n = 935 для кветиапина 150 мг/день; n = 635 для плацебо).

Первый шаг в анализе этой гипотезы будет включать в себя классификацию участников на две группы: меланхолическая депрессия и немеланхолическая депрессия. Это определение будет применяться ко всем участникам четырех РКИ, которые получали кветиапин (150–300 мг/сут) или плацебо. В каждой группе должно быть сбалансированное количество пациентов, так как рандомизация должна иметь сбалансированные вмешательства между любыми группами, определенными постфактум.

Наличие меланхолической депрессии будет определяться на основании исходных ответов на Оценочную шкалу депрессии Гамильтона (HAMD-17) и Оценочную шкалу депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) в соответствии с критериями DSM-IV-TR при наличии:

1. Один из:

   1. Ангедония - MADRS Вопрос (Q) 8 (Ответы [A] 2-6)
   2. Отсутствие реактивного настроения - MADRS Q 1 (A 6) или Q 2 (A 6)

2. Не менее трех из:

   1. Ухудшение настроения утром - HAMD-17 Q 18 (A 1-2, если указать утро)
   2. Терминальная бессонница - HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Психомоторные изменения - HAMD-17 Q 9 (А 2-4) или Q 8 (А 2-4)
   4. Снижение аппетита или веса - HAMD-17 Q 12 (A 2) или Q 16 (A 2)
   5. Чрезмерная вина - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

Исследователи не смогли оценить критерий меланхолической депрессии DSM-IV, согласно которому настроение субъективно отличается от вины при оценке, поскольку это не измеряется HAMD-17 или MADRS. Однако любой участник, соответствующий определениям этой подвыборки, также будет соответствовать всем критериям DSM-IV-TR. Будет создана одна группирующая переменная для меланхолической депрессии (закодированная как 1 «присутствует» и 0 «отсутствует»), и всем участникам будет присвоено значение.

Основываясь на прошлых исследованиях (Mallinckrodt et al., 2005; McGrath et al., 2008), исследователи ожидают, что определение меланхолической депрессии в DSM-IV присутствует где-то между 15–50% выборки. Этот потенциальный дисбаланс в размере группы не является проблемой для запланированной аналитической стратегии с использованием регрессионных моделей Кокса (в отличие, например, от неравных размеров выборки в ANOVA — более подробное описание запланированного анализа см. модели (например, нет респондентов в группе «немеланхоликов»). Это помешало бы оценке модели, хотя это все равно было бы клинически полезной информацией.

Меланхолия, как правило, связана с повышенной тяжестью заболевания, и поэтому можно ожидать более низкой распространенности в РКИ, которое включает только амбулаторных пациентов и исключает участников со значительными суицидальными наклонностями и сопутствующими заболеваниями. Поэтому исследователи сделали критерии определения наличия критерия A1 B1 B2 B3 и B5 максимально свободными. Если бы это определение охватывало более 45% выборки, исследователи сочли бы его слишком широким, поскольку оно не согласуется с предыдущими исследованиями относительно распространенности меланхолической депрессии, которую можно было бы ожидать в выборке. В этом сценарии определение будет изменено таким образом, что для HAMD-17 Q8, Q9 и Q17 требуется оценка 3, а для MADRS Q8 требуется оценка 4 или более. Если это новое определение по-прежнему будет неуместно широким (> 45% выборки), исследователи будут использовать третье определение, которое также требует 4 или более баллов по HAMD-17 Q8, Q9 и Q17, 6 или более баллов по MADRS. Q8 и 2 балла по HAMD-17 Q18 (если спецификатор указывает, что настроение ухудшается утром). Между этими тремя определениями вполне вероятно, что соответствующая распространенность будет ниже 45% выборки. Если исследователи столкнутся с противоположной проблемой, например, с распространенностью менее 15%, исследователи ослабят первоначальное определение, так что понадобятся только 2 из критериев B1, B2, B3, B4 и B5. Если исследователи по-прежнему не могут получить распространенность от 15 до 45% или распространенность в этом диапазоне, но в модели Кокса есть пустые ячейки, исследователи, к сожалению, не смогут продолжить соответствующую часть анализа (Анализ C, D и E, как описано ниже).

Второй этап анализа будет включать расчет конечных точек исследования. Будут рассчитаны две основные конечные точки:

1. Частота ответа по MADRS, определяемая как снижение балла на 50% по сравнению с исходным уровнем.
2. Модифицированная частота ответов MADRS, определяемая как снижение балла на 50% по сравнению с исходным уровнем, рассчитанным без учета пункта 4 (уменьшение сна).

Часть анализа для Гипотезы 2 с частотой ответов MADRS (Анализ D, см. ниже) будет проводиться только в том случае, если значение альфа Кронбаха для модифицированного MADRS на исходном уровне составляет не менее 0,80 или в пределах 0,10 от немодифицированного альфа MADRS и все еще приемлемо по стандартному соглашению (не менее 0,70). С учетом предложенных тестов гипотез (см. ниже) частота ответов будет рассчитываться в каждый момент времени от исходного уровня до конца 6-й недели включительно. Данные испытаний, которые продолжались более 6 недель, использоваться не будут.

Третий этап анализа будет включать проверку гипотез. Показатели ответа по шкале MADRS в группах кветиапина (150-300 мг/сут) и плацебо будут оцениваться с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Интересующим результатом будет ответ MADRS в любой момент времени после исходного уровня до 6-й недели, что представляет собой последнюю конечную точку исследования, общую для всех четырех исследований.

Чтобы проверить гипотезу о том, что монотерапия кветиапином в высоких дозах (150–300 мг/сут) будет более эффективной у участников с меланхолической депрессией, исследователи проведут регрессионный анализ Кокса (анализ C), сравнивая частоту ответа MADRS между кветиапином (150–300 мг/сут). мг/день) и группы плацебо, в то время как групповая переменная категориальной меланхолической депрессии включена в качестве ковариации и тестируется на взаимодействие между группой лечения (кветиапин 150–300 мг/день по сравнению с плацебо) и меланхолической депрессией (присутствует или отсутствует).

Если исследователи предполагают, основываясь на Weisler et al., (2012), что частота ответа на плацебо составляет 30%, а частота ответа на прием кветиапина 150-300 мг/сут составляет 50% (и N = 1570), смоделированная регрессия Кокса прогнозирует общий ответ на лечение. , который исследователи запустили в Stata 13, дал коэффициент риска 1,6 (p < 0,001). Команда Stpower показала, что регрессия Кокса и общая частота ответов 42% (50% лечение, 30% плацебо) позволяют определить отношение рисков 1,6 при a = 0,05 с мощностью 80% и значением N 339. Обычно рекомендуется, чтобы для выявления эффекта лечения в подгруппе с адекватной мощностью минимальный размер выборки, необходимый для выявления ответа на лечение, умножался на четыре (Brookes et al., 2004). Поэтому исследователи считают, что анализ подгруппы с выборкой из 1570 (> 4x 339) достаточен для обнаружения потенциального взаимодействия, если оно существует. Исследователи также провели вторую смоделированную регрессию Кокса с выборкой из 1570 человек (30% меланхоликов, 70% немеланхоликов, и предполагая, что соотношение 935 лечение:635 плацебо также будет верным для каждой подгруппы) с общей частотой ответов 42%. 30-процентная частота ответов в группах плацебо (независимо от состояния меланхолии) и 10-процентная разница в частоте ответов между меланхоличной группой лечения и немеланхолической группой лечения (что, учитывая прогнозируемое количество общих ответов в группе лечения, оставляет показатель 47). % в группе лечения без меланхолии и 57% в группе лечения меланхоликом) и обнаружили, что тестируемое взаимодействие было статистически значимым, так что в группе лечения вероятность ответа была выше для пациентов с меланхолической депрессией по сравнению с немеланхолической депрессией (HR 1,7, p < .001). Таким образом, исследователи считают, что предложенный анализ имеет достаточную мощность для выявления эффекта лечения в небольшой подгруппе, предполагая прогнозируемый общий эффект лечения (на основе Weisler et al., 2012).

Если взаимодействие, проверенное в анализе C, будет незначимым, но будет иметь место исходная разница > 0,10 для частоты ответа между меланхолическими и немеланхолическими группами, получавшими кветиапин в дозе 150–300 мг/сут, в качестве вторичного анализа для гипотезы 2 исследователи также сравнит частоту ответа MADRS между участниками с меланхолической депрессией и немеланхолической депрессией, которые были случайным образом распределены для получения кветиапина с помощью теста пропорции независимых выборок (Анализ D). Интересующим результатом будет наличие положительного ответа MADRS в любой момент времени после исходного уровня до конца 6-й недели. При предполагаемой распространенности меланхолической депрессии в 30% исследователи смогли бы обнаружить разницу в соотношении всего 0,10. (Коэн h = 0,20, который является «маленьким») с мощностью 90% (анализ мощности проведен с помощью G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

Большинство, если не все участники с меланхолической депрессией, изначально страдали бессонницей. Чтобы показать, что повышенная эффективность кветиапина в высоких дозах (150-300 мг/сут) у участников с меланхолической депрессией была вызвана не просто вызывающими сон свойствами кветиапина, исследователи проведут регрессию Кокса (анализ E), сравнивая модифицированный MADRS. Частота ответа между группами кветиапина (150–300 мг/сут) и плацебо, включая групповую переменную категориальной меланхолической депрессии в качестве ковариации и тестирование взаимодействия между группой лечения (кветиапин 150–300 мг/сут по сравнению с плацебо) и меланхолической депрессией (присутствует против отсутствия). Поскольку частота ответов по модифицированной шкале MADRS не включает пункт «уменьшение продолжительности сна», при наличии значительного взаимодействия, предполагающего более высокую частоту ответов по модифицированной шкале MADRS у лиц с меланхолической депрессией, исследователи могут сделать разумный вывод о превосходстве высоких доз кветиапина у людей с меланхолической депрессией. меланхолическая депрессия была вызвана не только ее способностью вызывать сон у этих участников.

Кривые выживания, отражающие частоту ответов для каждой модели Кокса, также будут построены, чтобы помочь визуализировать данные. Поскольку регрессионная модель Кокса предполагает, что отношение рисков между любым лечением и контрольной группой является постоянным, исследователи проверят, нарушается ли это предположение. Это будет достигнуто путем сравнения моделей с взаимодействием лечения и времени и без него с использованием теста отношения правдоподобия. Если пропорциональность нарушена, исследователи будут использовать ограниченный анализ среднего времени выживания, как это было предложено Ройстоном и Пармаром (Ройстон и Пармар, 2013). Независимо от того, присутствует взаимодействие или нет, исследователи будут сравнивать показатели ответа на каждой неделе лечения.