Depressão melancólica e insônia como preditores de resposta à quetiapina em pacientes com depressão maior

As taxas de resposta até mesmo para os antidepressivos mais bem estabelecidos são baixas, raramente excedendo 30%. Isso provavelmente se deve ao fato de que a depressão é um distúrbio heterogêneo. Usando o DSM-5, dois pacientes diagnosticados com depressão podem não compartilhar um único sintoma. Os antidepressivos também variam consideravelmente em seu mecanismo de ação, e a pesquisa mostrou que os antidepressivos também diferem em sua capacidade de tratar certos sintomas. Assim, há uma grande necessidade de entender quais pacientes respondem a quais antidepressivos.

A quetiapina é comumente usada para tratar depressão maior e insônia, embora haja uma opinião comum de que a sedação está por trás de seu efeito antidepressivo. Ao contrário da maioria dos antidepressivos que se ligam a um ou dois receptores, a quetiapina tem um amplo mecanismo de ação e se liga a mais de uma dúzia de receptores de neurotransmissores, com afinidades variadas, em doses clinicamente relevantes. Por causa disso, a quetiapina tem a capacidade de produzir diferentes efeitos em diferentes doses, nas quais a ocupação relativa nos locais dos receptores de neurotransmissores é alterada de acordo. Isso é evidenciado pela ampla faixa de dosagem da quetiapina, que varia de acordo com o distúrbio a ser tratado (por exemplo, doses mais altas para esquizofrenia do que para depressão maior).

Em doses baixas (p. Estas são as doses nas quais a quetiapina é comumente usada como um auxílio para dormir. Em doses mais altas (150-300 mg/dia), a quetiapina tem maior afinidade pelos receptores de serotonina e produz uma maior inibição da recaptação da norepinefrina, que se acredita ser a base de seu efeito antidepressivo, do que em doses mais baixas nas quais é mais provável que se ligue aos receptores histamínicos e adrenérgicos. Não surpreendentemente, doses de 150-300 mg/dia são recomendadas para o tratamento da depressão. É intrigante, no entanto, que em um estudo (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) 50 mg/dia de quetiapina tenha sido tão eficaz quanto 150 e 300 mg/dia como monoterapia para pacientes com depressão maior. Embora haja evidências de que o efeito antidepressivo da quetiapina em altas doses seja independente de seu efeito sedativo, segundo o conhecimento dos pesquisadores, nenhum estudo avaliou adequadamente especificamente se a quetiapina em baixas doses é um antidepressivo eficaz em pacientes com depressão que não apresentam insônia no momento.

A quetiapina em altas doses não tem um efeito antidepressivo de amplo espectro, mas parece ser mais eficaz no tratamento de certos sintomas depressivos, incluindo falta de prazer/interesse, culpa/pensamentos pessimistas, sono reduzido, apetite reduzido e ansiedade/tensão, que comumente coexistem em um subtipo depressivo conhecido como depressão melancólica. Isso não é surpreendente porque a depressão melancólica é bem conhecida por responder a medicamentos que aumentam a neurotransmissão de serotonina e norepinefrina, em comparação com antidepressivos serotoninérgicos seletivos. Tanto quanto é do conhecimento dos investigadores, nenhum estudo examinou se os doentes com depressão melancólica no início do estudo são mais responsivos à quetiapina, embora o facto de a quetiapina parecer ser mais eficaz no tratamento de sintomas comuns na depressão melancólica, bem como o facto de a quetiapina ter um efeito metabólito nor-quetiapina com forte afinidade para inibir a recaptação de norepinefrina, sugere que este pode ser o caso. Dado que a insônia é considerada um sintoma da depressão melancólica, também seria pertinente demonstrar que o efeito da quetiapina na depressão melancólica não se deve ao seu efeito sedativo.

Dado o intervalo de tempo conhecido entre o início do antidepressivo e a resposta (aproximadamente 4-6 semanas), a prescrição de tentativa e erro é um processo inevitavelmente demorado. Uma melhor compreensão dos preditores de resposta a medicamentos como a quetiapina levará a um tratamento mais oportuno e eficaz de pacientes com depressão, bem como à redução do ônus financeiro das doenças para a sociedade como um todo.

Pesquisas anteriores demonstraram que o efeito antidepressivo da quetiapina em altas doses (150-300 mg/dia) é independente de suas propriedades indutoras do sono (Trivedi et al., 2013), embora, para o conhecimento dos pesquisadores, nenhum estudo tenha abordado adequadamente essa questão usando apenas baixa dose (50 mg/dia) de quetiapina. Para testar essa hipótese, os pesquisadores estão usando dados de 366 participantes em D1448C00001 (braço de 50 mg/dia [n = 182] e braço de placebo [n = 184] apenas; Weisler et al., 2009) porque, até onde os pesquisadores sabem, é o único estudo de monoterapia com quetiapina XR para depressão maior que utilizou doses de 50 mg/dia.

O primeiro passo na análise da Hipótese 1 envolverá a classificação dos participantes em dois grupos: depressão com insônia e depressão sem insônia. Deve haver um número equilibrado de pacientes em cada grupo que recebeu quetiapina ou placebo, pois a randomização deve ter intervenções equilibradas entre quaisquer grupos definidos post-hoc.

A presença de insônia será determinada com base nas respostas à linha de base HAMD-17** e MADRS** de acordo com os seguintes critérios:

(a) Ambos:

1. Sono reduzido - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Insônia - HAMD-17 Q 4 (A 2) ou Q 5 (A 2) ou Q6 (A 2)

A definição de insônia dos pesquisadores é baseada em dois instrumentos padrão-ouro projetados para avaliar o critério A4 do DSM "insônia" necessário para o diagnóstico de um episódio depressivo maior. A definição dos pesquisadores foi deliberadamente ampla para capturar todos os participantes com sono reduzido em contraste com aqueles com sono normal ou hipersonia. É improvável que esta definição perca qualquer participante com sono prejudicado na linha de base. Além disso, os participantes que atendessem a qualquer um desses critérios seriam considerados como tendo insônia como um sintoma de depressão na maioria das outras pesquisas e ambientes clínicos. Os pesquisadores solicitaram para esta definição que os participantes tenham sono prejudicado tanto no MADRS quanto no HAMD-17, de modo que haja concordância entre a insônia autorreferida pelos participantes (MADRS) e a insônia avaliada pelo médico (HAMD-17). Isso também torna os resultados potencialmente mais relevantes para um ambiente clínico no qual os médicos avaliam a presença de sintomas depressivos, incluindo insônia, usando perguntas simples com validade facial, como as do HAMD-17, e normalmente não dependem apenas de questionários de autorrelato do paciente .

Com base em pesquisas anteriores (YòÈargòn et al., 1997), espera-se que até aproximadamente 20% dos participantes possam ter experimentado hipersonia na linha de base, e outros (até 20%) terão padrões normais de sono. Portanto, pode-se prever razoavelmente que entre 60 e 80% dos participantes atenderiam à definição de "insônia" dos pesquisadores. Se a variável de agrupamento de insônia dos pesquisadores for excessivamente inclusiva a ponto de mais de 90% dos participantes estarem no grupo "insônia" ou não houver respondentes no grupo "sem insônia", os pesquisadores utilizarão uma definição alternativa que requer a pontuação MADRS Q4 para ser 4 ou superior. Se as categorias ainda estiverem desequilibradas, os pesquisadores criarão uma nova variável de agrupamento que define a presença de um "alto distúrbio do sono" em contraste com "baixo distúrbio do sono". A presença de um alto distúrbio do sono será definida como uma pontuação de 4 ou mais nas perguntas 4, 5 e 6 somadas do HAMD-17 (as pontuações somadas variam de 0 a 6), bem como uma pontuação de 4 ou mais no MADRS Questão 4 (variação de 0 a 6). Esta definição é idêntica a uma definição de "alta perturbação do sono" usada em pesquisas anteriores (Trivedi et al., 2013), embora os pesquisadores tenham acrescentado a estipulação de que a pontuação inicial do MADRS Q4 seja 4 ou superior, para que haja consistência entre a autoavaliação relatório e avaliações com classificação clínica. É improvável que mais de 90% dos participantes sejam classificados como tendo um "alto distúrbio do sono" com base nessa definição (Trivedi et al., 2013) e, portanto, representa uma variável de agrupamento potencialmente mais equilibrada. Essa nova variável de "alta perturbação do sono" só precisaria ser usada em uma parte da análise (Análise A, ver abaixo) como alternativa à variável de agrupamento "insônia".

Caso os pesquisadores não sejam capazes de determinar uma variável de agrupamento adequada de "insônia" ou "alta perturbação do sono", infelizmente eles não poderão prosseguir com a análise correspondente (Análise A, conforme descrito abaixo).

A segunda etapa na análise da Hipótese 1 envolverá o cálculo dos pontos finais do estudo. Dois pontos finais primários serão calculados:

1. Taxas de resposta MADRS, definidas como uma redução de pontuação de 50% da linha de base
2. Taxas de resposta MADRS modificadas, definidas como uma redução de pontuação de 50% da linha de base calculada sem o Item 4 (sono reduzido).

O teste da Hipótese 1 com taxas de resposta MADRS modificadas (Análise B, ver abaixo) só será conduzido se o valor alfa de Cronbach para o MADRS modificado na linha de base for de pelo menos 0,80 ou dentro de 0,10 do alfa MADRS não modificado e ainda aceitável por convenção padrão (pelo menos 0,70). Dados os testes de hipótese propostos (veja abaixo), as taxas de resposta serão calculadas em cada ponto de tempo desde a linha de base até e incluindo o final da Semana 6.

A terceira etapa na análise da Hipótese 1 envolverá o teste de hipótese.

Primeiro, os pesquisadores compararão as taxas de resposta MADRS entre participantes com depressão e insônia e participantes com depressão e sem insônia (comparação alternativa, alta perturbação do sono versus baixa perturbação do sono) que foram aleatoriamente designados para receber 50 mg/dia de quetiapina (Análise A). Os pesquisadores estão tentando estabelecer que os participantes com insônia tiveram uma resposta maior do que aqueles sem insônia e, portanto, nenhuma comparação com o placebo é necessária. O resultado de interesse será a presença de uma resposta MADRS positiva em qualquer momento após a linha de base (ou seja, Dia 4, Semana 1, Semana 2, Semana 4 e Semana 6). Embora essa estratégia de análise não seja equivalente a um teste de interação formal de um efeito de tratamento de subgrupo, que seria inadequadamente insuficiente nesta amostra, os pesquisadores acham que é apropriado fornecer suporte preliminar para um efeito de subgrupo que pode ser avaliado em pesquisas futuras.

Presume-se que 80% da amostra estará no grupo com insônia e 20% no grupo sem insônia, e que 50% dos participantes em qualquer um dos grupos terão recebido quetiapina.

Se os pesquisadores conduzissem um teste z unilateral de proporção de duas amostras para avaliar a predição (% de resposta de insônia > sem resposta de insônia%) com um valor alfa de 0,05, seria capaz de detectar uma diferença de proporção de 0,22 com 80% de poder estatístico (análise de poder conduzida com G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Isso corresponde a um tamanho de efeito Cohen h de 0,45, que é "pequeno" na fronteira com "médio" em tamanho por convenção. Considerando que a taxa de resposta ao placebo foi de 30%, embora não haja consenso sobre o que representa um efeito de subgrupo clinicamente significativo, os pesquisadores considerariam uma taxa de resposta de subgrupo abrangendo 22% adicionais como clinicamente significativa e digna de relatório (especialmente em uma área de medicamento em que as taxas de resposta são tipicamente < 50%). Além disso, os pesquisadores teriam poder estatístico adequado para detectar um tamanho de efeito que não é excessivamente grande nem trivial em tamanho (ou seja, dentro da faixa de pequeno a médio) e, portanto, o teste é adequadamente desenvolvido.

Para mostrar que o efeito antidepressivo da quetiapina 50 mg/dia não foi devido às suas propriedades indutoras do sono, os pesquisadores conduzirão um teste unilateral de proporções comparando as taxas de resposta MADRS modificada entre os grupos quetiapina 50 mg/dia e placebo (Análise B). Novamente, o resultado de interesse será a presença de uma resposta MADRS positiva em qualquer momento após a linha de base (ou seja, Dia 4, Semana 1, Semana 2, Semana 4 e Semana 6). A variável de agrupamento de insônia não precisa ser usada nesta análise porque as taxas de resposta MADRS modificadas não incluem um item de "sono reduzido" e, se houver taxas de resposta MADRS modificadas significativamente mais altas no grupo quetiapina, pode-se razoavelmente concluir que a O efeito antidepressivo da quetiapina em baixa dosagem não se deveu à sua capacidade de induzir o sono em participantes que sofriam de insônia (não há outros itens de sono no MADRS). A análise B também fornece uma estratégia de análise alternativa para entender o papel da melhora do sono na eficácia da quetiapina em baixa dose, caso os pesquisadores não consigam gerar uma variável de agrupamento de insônia significativa para ser usada em

Análise A.

Sabendo que o tamanho da amostra no estudo original era de 366 (184 placebo), os pesquisadores seriam capazes de detectar uma diferença de proporção de 0,12 (ou seja, 0,30 para placebo vs 0,42 para tratamento, de acordo com os resultados do estudo original), o que corresponde a um Cohen h de 0,26, com 80% de potência usando um valor alfa de 0,05, e, portanto, esta análise seria adequadamente alimentada (análise de poder conduzida com G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Em essência, os pesquisadores simplesmente querem tentar replicar as descobertas do estudo original usando taxas de resposta MADRS modificadas.

A rigor, os testes de proporções fornecem informações completas apenas quando o período de risco para todos os indivíduos é o mesmo. Com ensaios clínicos, a censura é comum. Uma forma de testar uma interação entre o grupo de tratamento e o estado do sono é realizando um teste de log rank estratificado. Os pesquisadores realizarão o teste log rank estratificado para examinar se a duração da resposta MADRS é a mesma entre os grupos de sono. Uma estatística qui-quadrado significativa, ponderada pelo tamanho do estrato, indicaria que a quetiapina em dose baixa é mais eficaz para aqueles com insônia.

Hipótese 2: A quetiapina em altas doses (150 - 300 mg/dia) é mais eficaz para pacientes que apresentam depressão melancólica no início do tratamento? Para testar essa hipótese, os pesquisadores estão usando dados de D1448C00001 (somente braços de 150 mg, 300 mg e placebo; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (somente braços de 150 mg, 300 mg e placebo, excluindo o braço de duloxetina; Cutler et al., 2009 ), D1448C00003 (braços de quetiapina e placebo; Bortnick et al., 2011) e D1448C00004 (somente braços de quetiapina e placebo, excluindo escitalopram; Wang et al., 2012) para conduzir uma análise agrupada. Uma análise agrupada é preferida, pois os pesquisadores terão poder estatístico suficiente para detectar uma interação de subgrupo (consulte o plano de análise abaixo). Esta análise agrupada incluiria dados de 1.570 participantes (n = 935 para quetiapina 150 mg/dia; n = 635 para placebo).

O primeiro passo na análise dessa hipótese envolverá a classificação dos participantes em dois grupos: depressão melancólica e depressão não melancólica. Esta definição será aplicada a todos os participantes nos quatro RCTs que receberam quetiapina (150-300 mg/dia) ou placebo. Deve haver um número equilibrado de pacientes em cada grupo, pois a randomização deve ter intervenções equilibradas entre quaisquer grupos definidos post-hoc.

A presença de depressão melancólica será determinada com base nas respostas iniciais à Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAMD-17) e à Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) de acordo com os critérios do DSM-IV-TR pela presença de:

1. Um de:

   1. Anedonia - MADRS Questão (Q) 8 (Respostas [A] 2-6)
   2. Falta de humor reativo - MADRS Q 1 (A 6) ou Q 2 (A 6)

2. Pelo menos três de:

   1. Humor pior pela manhã - HAMD-17 Q 18 (A 1-2 se especificar na manhã)
   2. Insônia terminal - HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Alterações psicomotoras - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) ou Q 8 (A 2-4)
   4. Diminuição do apetite ou peso - HAMD-17 Q 12 (A 2) ou Q 16 (A 2)
   5. Culpa excessiva - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

Os pesquisadores não foram capazes de avaliar o critério para depressão melancólica do DSM-IV de que o humor seja subjetivamente diferente da culpa na avaliação porque isso não é medido pelo HAMD-17 ou MADRS. No entanto, qualquer participante que atenda às definições desta subamostra também atenderia a todos os critérios do DSM-IV-TR. Uma variável de agrupamento para depressão melancólica (codificada como 1 "presente" e 0 "não presente") será criada e todos os participantes receberão um valor.

Com base em pesquisas anteriores (Mallinckrodt et al., 2005; McGrath et al., 2008), os pesquisadores esperam que a definição do DSM-IV de depressão melancólica esteja presente em algo entre 15 a 50% da amostra. Esse desequilíbrio potencial no tamanho do grupo não é problemático para a estratégia analítica planejada usando modelos de regressão de Cox (ao contrário de tamanhos de amostra desiguais em ANOVA, por exemplo - veja abaixo uma descrição mais detalhada da análise planejada), a menos que haja células vazias no modelo (por exemplo, nenhum respondente no grupo "não melancólico"). Isso impediria a estimativa de um modelo, embora ainda fosse uma informação clinicamente útil.

A melancolia é tipicamente associada ao aumento da gravidade da doença e, portanto, pode-se esperar uma prevalência menor em um ECR que envolve apenas pacientes ambulatoriais e exclui participantes com tendência suicida e comorbidade significativas. Portanto, os pesquisadores tornaram os critérios para definir a presença do critério A1 B1 B2 B3 e B5 o mais vagos possível. Caso essa definição abrangesse mais de 45% da amostra, os pesquisadores considerariam isso muito amplo, pois não é consistente com pesquisas anteriores sobre a prevalência de depressão melancólica que seria esperada na amostra. Neste cenário, a definição será alterada de modo que seja necessária uma pontuação de 3 no HAMD-17 Q8, Q9 e Q17, e uma pontuação de 4 ou mais no MADRS Q8. Caso essa nova definição ainda seja inadequadamente ampla (> 45% da amostra), os pesquisadores utilizarão uma terceira definição que também requer uma pontuação de 4 ou mais em HAMD-17 Q8, Q9 e Q17, uma pontuação de 6 ou mais em MADRS Q8, e uma pontuação de 2 em HAMD-17 Q18 (se o especificador indicar que o humor é pior pela manhã). Entre essas três definições é provável que haja uma prevalência adequada abaixo de 45% da amostra. Se os pesquisadores encontrarem o problema oposto, de modo que a prevalência seja inferior a 15%, eles afrouxarão a definição inicial de modo que apenas 2 dos critérios B1, B2, B3, B4 e B5 sejam necessários. Se os pesquisadores ainda não conseguirem obter uma prevalência entre 15 e 45%, ou uma prevalência nessa faixa, mas houver células vazias no modelo de Cox, infelizmente os pesquisadores não poderão prosseguir com a parte correspondente da análise (Análise C, D e E, conforme descrito abaixo).

A segunda etapa da análise envolverá o cálculo dos pontos finais do estudo. Dois pontos finais primários serão calculados:

1. Taxas de resposta MADRS, definidas como uma redução de pontuação de 50% da linha de base
2. Taxas de resposta MADRS modificadas, definidas como uma redução de pontuação de 50% da linha de base calculada sem o Item 4 (sono reduzido).

Uma parte da análise para a Hipótese 2 com taxas de resposta MADRS (Análise D, ver abaixo) só será conduzida se o valor alfa de Cronbach para o MADRS modificado na linha de base for de pelo menos 0,80 ou dentro de 0,10 do alfa MADRS não modificado e ainda aceitável pela convenção padrão (pelo menos 0,70). Dados os testes de hipótese propostos (veja abaixo), as taxas de resposta serão calculadas em cada ponto de tempo desde a linha de base até e incluindo o final da Semana 6. Dados de testes que se estenderam por mais de 6 semanas não serão usados.

A terceira etapa da análise envolverá o teste de hipóteses. As taxas de resposta MADRS entre os grupos quetiapina (150-300 mg/dia) e placebo serão avaliadas com uma análise de regressão de risco proporcional de Cox. O resultado de interesse será a resposta MADRS em qualquer momento após a linha de base até a Semana 6, que representa o último ponto final do estudo comum a todos os quatro estudos.

Para testar a hipótese de que a monoterapia com altas doses de quetiapina (150-300 mg/dia) será mais eficaz para os participantes com depressão melancólica, os pesquisadores conduzirão uma análise de regressão de Cox (Análise C) comparando as taxas de resposta MADRS entre a quetiapina (150-300 mg/dia) e placebo, incluindo a variável de agrupamento de depressão melancólica categórica como uma covariável e testando uma interação entre o grupo de tratamento (quetiapina 150-300 mg/dia vs placebo) e depressão melancólica (presente vs não presente).

Se os pesquisadores assumirem, com base em Weisler et al., (2012), uma taxa de resposta ao placebo de 30% e uma taxa de resposta à quetiapina 150-300 mg/dia de 50% (e N = 1570), uma regressão simulada de Cox prevendo a resposta geral ao tratamento , que os pesquisadores executaram no Stata 13, produziu uma taxa de risco de 1,6 (p < 0,001). O comando Stpower mostrou que uma regressão de Cox e taxa de resposta geral de 42% (tratamento de 50%, placebo de 30%) poderia detectar uma taxa de risco de 1,6 em a = 0,05 com poder de 80% com um valor N de 339. Geralmente, recomenda-se que, para detectar um efeito de tratamento de subgrupo com poder adequado, o tamanho mínimo de amostra necessário para detectar uma resposta ao tratamento seja multiplicado por quatro (Brookes et al., 2004). Portanto, os pesquisadores considerariam uma análise de subgrupo com uma amostra de 1570 (> 4x 339) adequada para detectar uma possível interação, se ela existir. Os pesquisadores também executaram uma segunda regressão de Cox simulada com uma amostra de 1570 (30% melancólicos; 70% não melancólicos, e assumindo que a proporção de 935 tratamento:635 placebo também seria verdadeira para cada subgrupo) com uma taxa de resposta geral de 42%. uma taxa de resposta de 30% em grupos de placebo (independentemente do estado de melancolia) e uma diferença de taxa de resposta de 10% entre o grupo de tratamento melancólico e o grupo de tratamento não melancólico (o que, dado o número previsto de respostas gerais no grupo de tratamento, deixa uma taxa de 47 % no grupo de tratamento não melancólico e 57% no grupo de tratamento melancólico) e descobriu que a interação testada foi estatisticamente significativa, de modo que no grupo de tratamento a chance de resposta foi maior para aqueles com depressão melancólica versus depressão não melancólica (HR 1,7, p < 0,001). Portanto, os pesquisadores consideram a análise proposta adequadamente desenvolvida para detectar um pequeno efeito de tratamento de subgrupo assumindo o efeito de tratamento geral previsto (com base em Weisler et al., 2012).

Se a interação testada na Análise C não for significativa, mas houver uma diferença de proporção bruta de > 0,10 para as taxas de resposta entre os grupos melancólico e não melancólico que receberam quetiapina 150-300 mg/dia, como análise secundária para a Hipótese 2, os pesquisadores também comparará as taxas de resposta MADRS entre participantes com depressão melancólica e depressão não melancólica que foram aleatoriamente designados para receber quetiapina com um teste de proporção de amostras independentes (Análise D). O resultado de interesse será a presença de uma resposta MADRS positiva a qualquer momento após a linha de base até o final da Semana 6. Com uma prevalência presumida de 30% para depressão melancólica, os pesquisadores seriam capazes de detectar uma diferença de proporção tão pequena quanto 0,10 (Cohen h = 0,20, que é "pequeno") com 90% de potência (análise de potência realizada com G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

A maioria, se não todos, os participantes com depressão melancólica experimentaram insônia no início do estudo. Para mostrar que a eficácia aprimorada da alta dose de quetiapina (150-300 mg/dia) para participantes com depressão melancólica não se deve simplesmente às propriedades indutoras do sono da quetiapina, os pesquisadores conduzirão uma regressão de Cox (Análise E) comparando MADRS modificado taxas de resposta entre os grupos de quetiapina (150-300 mg/dia) e placebo, incluindo a variável de agrupamento de depressão melancólica categórica como uma covariável e testando uma interação entre o grupo de tratamento (quetiapina 150-300 mg/dia vs placebo) e depressão melancólica (presente vs não presente). Como as taxas de resposta MADRS modificadas não incluem um item de "sono reduzido", se houver uma interação significativa sugerindo taxas de resposta MADRS modificadas mais altas em pessoas com depressão melancólica, os pesquisadores podem razoavelmente concluir que a superioridade de altas doses de quetiapina para pessoas com depressão melancólica não foi simplesmente devido à sua capacidade de induzir o sono nesses participantes.

As curvas de sobrevivência representando as taxas de resposta para cada modelo de Cox também serão plotadas para ajudar a visualizar os dados. Como o modelo de regressão de Cox assume que a taxa de risco entre qualquer tratamento e o grupo de referência é constante, os pesquisadores examinarão se essa suposição é violada. Isso será feito comparando modelos com e sem interação tratamento x tempo usando um teste de razão de verossimilhança. Se a proporcionalidade for violada, os pesquisadores usarão a análise do tempo de sobrevivência médio restrito, conforme sugerido por Royston e Parmar (Royston e Parmar 2013). Se uma interação está presente ou não, os pesquisadores irão comparar as taxas de resposta em cada semana de tratamento.