大うつ病患者におけるクエチアピンへの反応の予測因子としてのメランコリーうつ病と不眠症

最も確立された抗うつ薬でさえ反応率は低く、めったに 30% を超えません。 これは、うつ病が異種障害であるという事実によるものと思われます。 DSM-5 を使用すると、うつ病と診断された 2 人の患者が 1 つの症状を共有しない場合があります。 抗うつ薬も作用機序がかなり異なり、研究によると、抗うつ薬は特定の症状を治療する能力も異なることが示されています。 したがって、どの患者がどの抗うつ薬に反応するかを理解する必要があります。

クエチアピンは大うつ病や不眠症の治療に一般的に使用されますが、鎮静作用がその抗うつ効果の根底にあるという一般的な見解があります. 1 つまたは 2 つの受容体部位に結合するほとんどの抗うつ薬とは異なり、クエチアピンは幅広い作用機序を持ち、臨床的に適切な用量でさまざまな親和性で 12 を超える神経伝達物質受容体に結合します。 このため、クエチアピンには、異なる用量で異なる効果を生み出す能力があり、それに応じて神経伝達物質受容体部位の相対的占有率が変化します。 これは、治療される障害に基づいて変化するクエチアピンの広い用量範囲によって証明されます (例えば、大うつ病よりも統合失調症の用量の方が高い)。

低用量 (例えば、50 mg/日) では、クエチアピンはヒスタミンおよびアドレナリン受容体に対してより親和性が高く、その遮断により鎮静がもたらされると推定されています。 これらは、クエチアピンが睡眠補助薬として一般的に使用される用量です. 高用量 (150-300 mg/日) では、クエチアピンはセロトニン受容体に対してより大きな親和性を持ち、ノルエピネフリンの再取り込みをより大きく阻害します。これは、結合する可能性が高い低用量よりも、その抗うつ効果の根底にあると考えられています。ヒスタミンおよびアドレナリン受容体に。 当然のことながら、うつ病の治療には 1 日 150 ～ 300 mg の用量が推奨されます。 しかし、ある試験 (NCT00320268; D1448C00001、Moonstone) で、クエチアピン 50 mg/日が、大うつ病患者の単剤療法として 150 および 300 mg/日と同じくらい効果的であることが判明したことは不可解です. 高用量クエチアピンの抗うつ効果が鎮静効果とは無関係であるという証拠はあるが、研究者の知る限りでは、現在不眠症を経験していないうつ病患者において低用量クエチアピンが効果的な抗うつ薬であるかどうかを具体的に適切に評価した研究はない.

高用量のクエチアピンには広域スペクトルの抗うつ効果はありませんが、喜び/興味の欠如、罪悪感/悲観的思考、睡眠不足、食欲減退、不安/緊張などの特定の抑うつ症状の治療に最も効果的であると思われます。一般に、メランコリックうつ病として知られるうつ病のサブタイプに共存します。 メランコリックうつ病は、選択的セロトニン作動性抗うつ薬と比較して、セロトニンとノルエピネフリンの神経伝達を増加させる薬に反応することがよく知られているため、これは驚くべきことではありません. 研究者の知る限り、ベースラインでのメランコリックうつ病の患者がクエチアピンに反応するかどうかを調べた研究はありませんが、クエチアピンがメランコリックうつ病に共通する症状の治療に最も効果的であると思われるという事実と、クエチアピンには活性があるという事実があります。ノルエピネフリンの再取り込みを阻害するための強い親和性を持つ代謝産物ノルクエチアピンは、これが事実である可能性があることを示唆しています. 不眠症がメランコリックうつ病の症状と考えられていることを考えると、メランコリックうつ病に対するクエチアピンの効果がその鎮静効果によるものではないことを証明することも適切でしょう.

抗うつ薬の開始から反応までの既知のタイムラグ (約 4 ～ 6 週間) を考えると、試行錯誤の処方は必然的に時間のかかるプロセスになります。 クエチアピンなどの薬に対する反応の予測因子をよりよく理解することは、うつ病患者のよりタイムリーで効果的な治療につながるだけでなく、社会全体に対する病気の経済的負担の軽減にもつながります。

過去の研究では、高用量クエチアピン (150 ～ 300 mg/日) の抗うつ効果は、その睡眠誘発特性とは無関係であることが実証されています (Trivedi et al., 2013) が、研究者が知る限り、この問題に適切に対処した研究はありません。低用量 (50 mg/日) クエチアピンのみを使用。 この仮説を検証するために、研究者は D1448C00001 の 366 人の参加者からのデータを使用しています (50 mg/日群 [n = 182] およびプラセボ群 [n = 184] のみ; Weisler et al., 2009)。 50 mg/日の用量を使用した大うつ病の唯一のクエチアピン XR 単剤療法試験です。

仮説 1 の分析の最初のステップでは、参加者を不眠症のあるうつ病と不眠症のないうつ病の 2 つのグループに分類します。 無作為化では、事後的に定義されたグループ間でバランスの取れた介入が行われる必要があるため、クエチアピンまたはプラセボを投与された各グループの患者数はバランスが取れている必要があります。

不眠症の存在は、次の基準に従ってベースライン HAMD-17 ** および MADRS ** に対する反応に基づいて決定されます。

(a) 以下の両方:

1. 睡眠不足 - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. 不眠症 - HAMD-17 Q 4 (A 2) または Q 5 (A 2) または Q6 (A 2)

研究者による不眠症の定義は、大うつ病エピソードの診断に必要な DSM 基準 A4「不眠症」を評価するように設計された 2 つのゴールド スタンダード機器に基づいています。 研究者の定義は、通常の睡眠または過眠症の参加者とは対照的に、睡眠が減少したすべての参加者を捉えるために、意図的に広範にされました。 この定義では、ベースラインで睡眠障害を経験している参加者を見逃す可能性は低い. さらに、これらの基準のいずれかを満たす参加者は、他のほとんどの研究および臨床環境でうつ病の症状として不眠症を経験していると判断されます。 研究者は、参加者の自己申告による不眠症 (MADRS) と臨床医評価の不眠症 (HAMD-17) との間に合意があるように、参加者が MADRS と HAMD-17 の両方で睡眠障害を持っていることをこの定義に要求しました。 これにより、臨床医が不眠症を含む抑うつ症状の存在を HAMD-17 にあるような単純な質問を使用して評価し、通常は患者の自己申告アンケートだけに頼らない臨床環境に結果がより関連する可能性があります。 .

過去の研究 (YòÈargòn et al., 1997) に基づいて、参加者の最大約 20% がベースラインで過眠症を経験し、他の人 (最大 20%) は通常の睡眠パターンを持っていたと予想されます。 したがって、参加者の 60 ～ 80% が「不眠症」の研究者の定義を満たすと合理的に予測できます。 研究者の不眠グループ化変数が、参加者の 90% 以上が「不眠症」グループに属している、または「不眠症なし」グループに応答者がいないという点まで過度に包括的である場合、研究者は別の定義を使用します。 MADRS Q4 スコアが 4 以上であること。 カテゴリがまだ不均衡である場合、研究者は「低睡眠障害」とは対照的に「高睡眠障害」の存在を定義する新しいグループ化変数を作成します. 高睡眠障害の存在は、HAMD-17 の質問 4、5、および 6 の合計で 4 以上のスコア (合計スコアの範囲は 0 ～ 6)、MADRS で 4 以上のスコアとして定義されます。質問 4 (範囲は 0 ～ 6)。 この定義は、過去の研究 (Trivedi et al., 2013) で使用された「高睡眠障害」の定義と同じですが、研究者は、ベースライン MADRS Q4 スコアが 4 以上であるという規定を追加して、自己レポートおよび臨床的に評価された評価。 この定義 (Trivedi et al., 2013) に基づいて、参加者の 90% 以上が「高度な睡眠障害」を持っていると分類される可能性は低く、したがって、潜在的によりバランスの取れたグループ化変数を表しています。 この新しい「高睡眠障害」変数は、「不眠症」グループ化変数の代替として、分析の一部 (分析 A、以下を参照) でのみ使用する必要があります。

研究者が適切な「不眠症」または「高睡眠障害」のグループ化変数を決定できない場合、残念ながら、対応する分析を進めることができません (分析 A、後述)。

仮説 1 の分析の 2 番目のステップでは、研究のエンドポイントを計算します。 2 つの主要エンドポイントが計算されます。

1. ベースラインからの 50% のスコア低下として定義される MADRS 応答率
2. 項目 4 (睡眠の減少) なしで計算されたベースラインからの 50% のスコア減少として定義される修正 MADRS 応答率。

修正 MADRS 応答率を使用した仮説 1 の検定 (分析 B、以下を参照) は、ベースラインでの修正 MADRS の Cronbach α 値が未修正 MADRS α の少なくとも 0.80 または 0.10 以内であり、依然として許容される場合にのみ実施されます。標準的な規則 (少なくとも .70)。 提案された仮説検定 (以下を参照) を考慮して、ベースラインから 6 週目の終わりまでの各時点での応答率が計算されます。

仮説 1 の分析の 3 番目のステップには、仮説検定が含まれます。

最初に、研究者は、クエチアピン 50 mg/日を無作為に割り当てられた、うつ病で不眠症の参加者とうつ病で不眠症のない参加者の MADRS 反応率を比較します (別の比較、高睡眠障害 vs 低睡眠障害) (分析 A)。 研究者は、不眠症の参加者は不眠症のない参加者よりも大きな反応を示すことを立証しようとしているため、プラセボとの比較は必要ありません. 関心のある結果は、ベースライン後の任意の時点 (すなわち、4 日目、1 週目、2 週目、4 週目、および 6 週目) で陽性の MADRS 応答が存在することです。 この分析戦略は、サブグループ治療効果の正式な相互作用テストと同等ではなく、このサンプルでは不適切に検出力が低下しますが、研究者は、将来の研究で評価できるサブグループ効果の予備的なサポートを提供することが適切であると考えています.

サンプルの 80% が不眠症群に、20% が不眠症でない群に属し、いずれかの群の参加者の 50% がクエチアピンを投与されていると想定されます。

研究者が、アルファ値 .05 で予測 (不眠反応 % > 不眠反応なし %) を評価するために片側 2 サンプル比率 z 検定を実施した場合、.22 の比率差を検出できます。 80% の統計的検出力 (G*Power で実行された検出力分析、http://www.gpower.hhu.de/en.html)。 これは、.45 の Cohen h 効果サイズに対応します。 慣例により、サイズは「中」に隣接する「小」です。 プラセボの反応率が 30% であることを考慮すると、臨床的に意味のあるサブグループの効果を表すものについてコンセンサスはありませんが、研究者は、追加の 22% を含むサブグループの反応率が臨床的に意味があり、報告に値すると考えます (特に、応答率が通常 50% 未満の薬)。 さらに、研究者は、サイズが大きすぎたり些細なもの (つまり、小から中の範囲内) ではない効果サイズを検出するのに十分な統計的検出力を持っているため、テストは適切に検出されます。

クエチアピン 50 mg/日の抗うつ効果がその睡眠誘発特性によるものではないことを示すために、研究者は、クエチアピン 50 mg/日とプラセボ群の間で修正された MADRS 反応率を比較する比率の片側検定を実施します (分析B）。 繰り返しますが、関心のある結果は、ベースライン後の任意の時点 (つまり、4 日目、1 週目、2 週目、4 週目、および 6 週目) で陽性の MADRS 応答が存在することです。 修正 MADRS 反応率には「睡眠の減少」項目が含まれていないため、不眠グループ変数をこの分析で使用する必要はありません。また、クエチアピン群の修正 MADRS 反応率が有意に高い場合は、低用量クエチアピンの抗うつ効果は、不眠症を経験していた参加者に睡眠を誘発する能力によるものではありませんでした（MADRSには他の睡眠項目はありません）. 分析 B は、低用量クエチアピンの有効性における睡眠改善の役割を理解するための代替分析戦略も提供します。

分析 A.

元の研究のサンプル サイズが 366 (184 プラセボ) であることを知っていれば、研究者は 0.12 の割合の違いを検出できます。 (つまり、.30 .26 の Cohen h に対応する、プラセボの場合 vs 治療の場合.42、元の研究結果によると、 .05 のアルファ値を使用して 80% の電力で、 したがって、この分析は十分に強化されます (G*Power で実行される電力分析、http://www.gpower.hhu.de/en.html)。 本質的に、研究者は、変更されたMADRS応答率を使用して、元の研究結果を再現しようとしているだけです.

厳密に言えば、割合のテストは、すべての被験者のリスク期間が同じである場合にのみ、完全な情報を提供します. 臨床試験では、検閲が一般的です。 治療グループと睡眠状態の相互作用をテストする 1 つの方法は、階層化されたログ ランク テストを実施することです。 研究者は、成層化されたログ ランク テストを実行して、MADRS 応答までの時間が睡眠グループ間で同じかどうかを調べます。 層のサイズで重み付けされた有意なカイ二乗統計量は、低用量のクエチアピンが不眠症の人により効果的であることを示します.

仮説 2: 高用量のクエチアピン (150 ～ 300 mg/日) は、治療のベースラインでメランコリックなうつ病を呈している患者に対してより効果的ですか? この仮説を検証するために、研究者は D1448C00001 (150mg、300mg、およびプラセボアームのみ; Weisler et al., 2009)、D1448C00002 (150mg、300mg、およびプラセボアームのみ、デュロキセチンアームを除く; Cutler et al., 2009) からのデータを使用しています。 ）、D1448C00003（クエチアピンおよびプラセボ群; Bortnick et al., 2011）、および D1448C00004（クエチアピンおよびプラセボ群のみ、エスシタロプラムを除く; Wang et al., 2012）を使用してプール分析を実施した。 研究者はサブグループの相互作用を検出するのに十分な統計的検出力を得ることができるため、プールされた分析が推奨されます (以下の分析計画を参照)。 このプールされた分析には、1570 人の参加者からのデータが含まれます (クエチアピン 150 mg/日で n = 935、プラセボで n = 635)。

この仮説の分析の最初のステップでは、参加者をメランコリックうつ病と非メランコリックうつ病の 2 つのグループに分類します。 この定義は、クエチアピン (150 ～ 300 mg/日) またはプラセボを投与された 4 つの RCT のすべての参加者に適用されます。 無作為化では、事後的に定義されたグループ間でバランスの取れた介入が行われる必要があるため、各グループにはバランスの取れた数の患者が存在する必要があります。

メランコリーうつ病の存在は、DSM-IV-TR基準に従って、ハミルトンうつ病評価尺度（HAMD-17）およびモンゴメリー-アスバーグうつ病評価尺度（MADRS）に対するベースライン反応に基づいて決定されます。

1. の一つ：

   1. アンヘドニア - MADRS 質問 (Q) 8 (回答 [A] 2-6)
   2. 反応性の欠如 - MADRS Q 1 (A 6) または Q 2 (A 6)

2. 以下の少なくとも 3 つ:

   1. 朝に気分が悪くなる - HAMD-17 Q 18 (午前に指定する場合は A 1-2)
   2. 末期不眠症 - HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. 精神運動の変化 - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) または Q 8 (A 2-4)
   4. 食欲または体重の減少 - HAMD-17 Q 12 (A 2) または Q 16 (A 2)
   5. 過度の罪悪感 - HAMD-17 Q 2 (A 2-4)。

研究者は、気分が主観的に罪悪感と異なるという DSM-IV メランコリーうつ病の基準を評価することができませんでした。これは、HAMD-17 または MADRS によって測定されていないためです。 ただし、このサブサンプル定義を満たす参加者は、完全な DSM-IV-TR 基準も満たします。 メランコリーうつ病の 1 つのグループ化変数 (1「存在する」および 0「存在しない」としてコード化) が作成され、すべての参加者に値が割り当てられます。

過去の研究 (Mallinckrodt et al., 2005; McGrath et al., 2008) に基づいて、研究者は DSM-IV のメランコリーうつ病の定義がサンプルの 15 ～ 50% のどこかに存在すると予想しています。 このグループ サイズの潜在的な不均衡は、Cox 回帰モデルを使用した計画された分析戦略では問題になりません (たとえば、ANOVA でサンプル サイズが等しくない場合とは異なります。計画された分析の詳細な説明については、以下を参照してください)。モデル (例えば、「非メランコリック」グループのレスポンダーなし)。 これはモデルの推定を妨げますが、それでも臨床的に有用な情報です。

メランコリーは通常、疾患の重症度の増加と関連しているため、外来患者のみを対象とし、重大な自殺傾向および併存症のある参加者を除外するRCTでは、有病率が低いと予想される場合があります。 したがって、研究者は、基準 A1 B1 B2 B3 および B5 の存在を定義するための基準を可能な限り緩くしました。 これらの定義がサンプルの 45% を超える場合、サンプルで予想されるメランコリックなうつ病の有病率に関する以前の研究と一致しないため、研究者はこれが広すぎると見なします。 このシナリオでは、定義が変更され、HAMD-17 Q8、Q9、および Q17 で 3 のスコアが必要になり、MADRS Q8 で 4 以上のスコアが必要になります。 この新しい定義がまだ不適切に広範である場合 (サンプルの 45% を超える)、研究者は、HAMD-17 Q8、Q9、および Q17 で 4 以上のスコア、MADRS で 6 以上のスコアを必要とする 3 つ目の定義を利用します。 Q8、および HAMD-17 Q18 のスコア 2 (指定子が午前中に気分が悪いことを示している場合)。 これら 3 つの定義の間で、サンプルの 45% 未満の適切な有病率がある可能性があります。 有病率が 15% 未満のような逆の問題に遭遇した場合、研究者は最初の定義を緩めて、基準 B1、B2、B3、B4、および B5 のうち 2 つだけが必要になるようにします。 研究者がまだ 15 ～ 45% の有病率、またはこの範囲の有病率を取得できないが、Cox モデルに空のセルがある場合、研究者は残念ながら分析の対応する部分を進めることができません (分析)。 C、D、および E、以下で説明)。

分析の 2 番目のステップでは、研究のエンドポイントを計算します。 2 つの主要エンドポイントが計算されます。

1. ベースラインからの 50% のスコア低下として定義される MADRS 応答率
2. 項目 4 (睡眠の減少) なしで計算されたベースラインからの 50% のスコア減少として定義される修正 MADRS 応答率。

仮説 2 の MADRS 反応率に関する分析の一部 (分析 D、以下を参照) は、ベースラインでの修正済み MADRS の Cronbach α 値が未修正 MADRS α の 0.80 以上または 0.10 以内である場合にのみ実施されます。標準的な慣習で許容されます (少なくとも .70)。 提案された仮説検定 (以下を参照) を考慮して、ベースラインから 6 週目の終わりまでの各時点での応答率が計算されます。 6 週間を超えて延長された試験のデータは使用されません。

分析の 3 番目のステップには、仮説検定が含まれます。 クエチアピン（１５０～３００ｍｇ／日）群とプラセボ群との間のＭＡＤＲＳ応答率は、コックス比例ハザード回帰分析で評価される。 関心のある結果は、ベースライン後から 6 週目までの任意の時点での MADRS 反応であり、これは 4 つの研究すべてに共通する最新の試験エンドポイントを表します。

高用量クエチアピン (150-300 mg/日) 単剤療法がメランコリーうつ病の参加者により効果的であるという仮説を検証するために、研究者はクエチアピン (150-300 mg) 間の MADRS 反応率を比較する Cox 回帰分析 (分析 C) を実施しますmg/日) とプラセボ群を比較し、共変量としてカテゴリカルな憂鬱なうつ病のグループ化変数を含め、治療群 (クエチアピン 150-300 mg/日 vs プラセボ) と憂鬱なうつ病 (存在する vs 存在しない) の間の相互作用をテストします。

研究者が Weisler ら (2012) に基づいて、プラセボの反応率を 30%、クエチアピン 150-300 mg/日の反応率を 50% (および N = 1570) と仮定すると、全体的な治療効果を予測するシミュレートされた Cox 回帰研究者が Stata 13 で実行した結果、ハザード比は 1.6 (p < .001) でした。 Stpower コマンドは、Cox 回帰と 42% の全体応答率 (50% 治療、30% プラセボ) が、339 の N 値で 80% の検出力で a=.05 で 1.6 のハザード比を検出できることを示しました。 通常、適切な検出力でサブグループ治療効果を検出するには、治療反応を検出するために必要な最小サンプルサイズに 4 を掛けることが推奨されます (Brookes et al., 2004)。 したがって、研究者は、1570 (> 4x 339) のサンプルを使用したサブグループ分析が、潜在的な相互作用が存在する場合にそれを検出するのに十分であると考えます。 研究者はまた、1570 のサンプル (30% がメランコリー、70% が非メランコリー、935 の治療:635 のプラセボの比率が各サブグループにも当てはまると仮定) を使用して 2 回目のシミュレートされた Cox 回帰を実行し、全体の応答率は 42% でした。プラセボ群では 30% の反応率 (メランコリーの状態に関係なく)、メランコリックな治療群と非メランコリックな治療群との反応率の差は 10% (治療群の全体的な反応の予測数を考えると、47 の割合を残す)非メランコリック治療群で 57%、メランコリック治療群で 57%)、テストされた相互作用が統計的に有意であることを発見したため、治療群では、非メランコリックうつ病と比較して、メランコリックうつ病の患者の方が反応のオッズが高かった (HR 1.7、p < .001)。 したがって、研究者らは、予測された全体的な治療効果を仮定して、提案された分析が小さなサブグループの治療効果を検出するのに適切に機能していると考えています (Weisler et al., 2012 に基づく)。

仮説 2 の二次分析として、分析 C でテストされた相互作用が有意ではないが、クエチアピン 150 ～ 300 mg/日を投与されたメランコリック群と非メランコリック群の間の反応率の生の割合の差が > 0.10 である場合、研究者は、また、クエチアピンを受けるように無作為に割り当てられたメランコリックうつ病と非メランコリックうつ病の参加者間のMADRS応答率を、独立サンプル比率検定で比較します（分析D）。 関心のある結果は、ベースライン後から 6 週目の終わりまでの任意の時点で MADRS 陽性反応が存在することです。 メランコリーうつ病の有病率が 30% と推定される場合、研究者は 0.10 という小さな比率の違いを検出することができます。 (コーエン h = .20、 これは「小さい」) 90% の電力 (G*Power で実施された電力分析、http://www.gpower.hhu.de/en.html)。

すべてではないにしてもほとんどのメランコリーうつ病の参加者は、ベースラインで不眠症を経験しています。 メランコリーうつ病の参加者に対する高用量クエチアピン (150-300 mg/日) の改善された有効性は、単にクエチアピンの睡眠誘発特性によるものではないことを示すために、研究者は、修正された MADRS を比較する Cox 回帰 (分析 E) を実施します。クエチアピン (150-300 mg/日) とプラセボ群の間の応答率。共変量としてカテゴリカル メランコリックうつ病グループ変数を含め、治療グループ (クエチアピン 150-300 mg/日 vs プラセボ) とメランコリックうつ病の間の相互作用をテストします。 （存在する vs 存在しない）。 修正MADRS応答率には「睡眠の減少」項目が含まれていないため、メランコリックうつ病患者の修正MADRS応答率が高いことを示唆する有意な相互作用がある場合、研究者は、うつ病患者に対する高用量クエチアピンの優位性は合理的であると結論付けることができます。メランコリックなうつ病は、単にこれらの参加者に睡眠を誘発する能力によるものではありませんでした.

データの視覚化に役立つように、各 Cox モデルの応答率を示す生存曲線もプロットされます。 Cox 回帰モデルは、任意の治療群と参照群の間のハザード比が一定であると仮定しているため、研究者はこの仮定が破られているかどうかを調べます。 これは、尤度比検定を使用して、治療 x 時間の相互作用があるモデルとないモデルを比較することによって達成されます。 比例性が破られた場合、研究者は Royston と Parmar (Royston and Parmar 2013) によって提案された制限付き平均生存時間分析を使用します。 相互作用が存在するかどうかにかかわらず、研究者は治療の各週で反応率を比較します。