Melankolisk depression och sömnlöshet som prediktorer för svar på quetiapin hos patienter med allvarlig depression

Svarsfrekvensen för även de mest väletablerade antidepressiva medlen är dålig, överstiger sällan 30 %. Detta beror troligen på att depression är en heterogen sjukdom. Med DSM-5 kan två patienter med diagnosen depression inte ha ett enda symptom. Antidepressiva medel varierar också avsevärt i sin verkningsmekanism och forskning har visat att antidepressiva också skiljer sig åt i deras förmåga att behandla vissa symtom. Det finns alltså ett stort behov av att förstå vilka patienter som svarar på vilka antidepressiva medel.

Quetiapin används ofta för att behandla allvarlig depression och sömnlöshet, även om det finns en allmän uppfattning att sedering ligger till grund för dess antidepressiva effekt. Till skillnad från de flesta antidepressiva medel som binder till en eller två receptorställen, har quetiapin en bred verkningsmekanism och binder till över ett dussin neurotransmittorreceptorer, med varierande affinitet, vid kliniskt relevanta doser. På grund av detta har quetiapin förmågan att ge olika effekter vid olika doser, där den relativa beläggningen på neurotransmittorreceptorställen ändras i enlighet därmed. Detta bevisas av det breda doseringsintervallet för quetiapin som varierar beroende på sjukdomen som behandlas (t.ex. högre doser för schizofreni än svår depression).

Vid låga doser (t.ex. 50 mg/dag) har quetiapin mer affinitet för histamin- och adrenerga receptorer, vars blockering antas resultera i sedering. Dessa är de doser där quetiapin vanligtvis används som sömnhjälpmedel. Vid högre doser (150-300 mg/dag) har quetiapin större affinitet för serotoninreceptorer och ger en större hämning av noradrenalinåterupptag, vilket tros ligga bakom dess antidepressiva effekt, än det har vid lägre doser där det är mer benäget att binda till histamin- och adrenerga receptorer. Inte överraskande rekommenderas doser på 150-300 mg/dag för behandling av depression. Det är dock förbryllande att i en studie (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) visade sig 50 mg/dag av quetiapin vara lika effektivt som 150 och 300 mg/dag som monoterapi för patienter med egentlig depression. Även om det finns bevis för att den antidepressiva effekten av högdos quetiapin är oberoende av dess sederande effekt, har enligt forskarnas kunskap ingen studie tillräckligt utvärderat specifikt om lågdos quetiapin är ett effektivt antidepressivt medel hos patienter med depression som för närvarande inte upplever sömnlöshet.

Högdos quetiapin har ingen brett spektrum antidepressiv effekt, men verkar vara mest effektiv vid behandling av vissa depressiva symtom, inklusive bristande nöje/intresse, skuld/pessimistiska tankar, minskad sömn, minskad aptit och ångest/spänning, vilket vanligen samexistera i en depressiv subtyp som kallas melankolisk depression. Detta är inte förvånande eftersom melankolisk depression är välkänd för att vara känslig för mediciner som ökar serotonin- och noradrenalin-neurotransmissionen, jämfört med selektiva serotonerga antidepressiva medel. Såvitt forskarna vet har ingen studie undersökt om patienter med melankolisk depression vid baslinjen är mer lyhörda för quetiapin, även om det faktum att quetiapin verkar vara mest effektivt för att behandla symtom som är vanliga vid melankolisk depression, liksom det faktum att quetiapin har en aktiv metaboliten nor-quetiapin med stark affinitet för att hämma noradrenalinåterupptag, tyder på att detta kan vara fallet. Med tanke på att sömnlöshet anses vara ett symptom på melankolisk depression, skulle det också vara relevant att visa att effekten av quetiapin på melankolisk depression inte beror på dess lugnande effekt.

Med tanke på den kända fördröjningen mellan initiering av antidepressiva läkemedel och svar (ungefär 4-6 veckor), är försök och misstag en oundvikligen lång process. En bättre förståelse för prediktorer för svar på mediciner som quetiapin kommer att leda till mer snabb och effektiv behandling av patienter med depression, samt minskad ekonomisk börda av sjukdomar för samhället som helhet.

Tidigare forskning har visat att den antidepressiva effekten av högdos quetiapin (150-300 mg/dag) är oberoende av dess sömninducerande egenskaper (Trivedi et al., 2013), även om forskarna vet att ingen studie har behandlat denna fråga adekvat. använder endast lågdos (50 mg/dag) quetiapin. För att testa denna hypotes använder forskarna data från 366 deltagare i D1448C00001 (endast 50 mg/dag-arm [n = 182] och placebo-arm [n = 184], Weisler et al., 2009) eftersom så vitt forskarna vet det är den enda quetiapin XR monoterapistudien för allvarlig depression som använde doser på 50 mg/dag.

Det första steget i analysen för hypotes 1 kommer att innebära att deltagarna klassificeras i två grupper: depression med sömnlöshet och depression utan sömnlöshet. Det bör finnas ett balanserat antal patienter i varje grupp som fick quetiapin eller placebo, eftersom randomisering bör ha balanserade interventioner mellan alla grupper definierade post-hoc.

Förekomsten av sömnlöshet kommer att bestämmas baserat på svar på baslinjen HAMD-17** och MADRS** enligt följande kriterier:

(a) Båda:

1. Minskad sömn - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Sömnlöshet - HAMD-17 Q 4 (A 2) eller Q 5 (A 2) eller Q6 (A 2)

Forskarnas definition av sömnlöshet är baserad på två guldstandardinstrument utformade för att bedöma DSM-kriteriet A4 "sömnlöshet" som krävs för diagnosen av en allvarlig depressiv episod. Forskarnas definition gjordes medvetet bred för att fånga alla deltagare med nedsatt sömn i motsats till de med normal sömn eller hypersomni. Det är osannolikt att denna definition skulle missa några deltagare som upplever försämrad sömn vid baslinjen. Dessutom skulle deltagare som uppfyller något av dessa kriterier bedömas uppleva sömnlöshet som ett symptom på depression i de flesta andra forsknings- och kliniska miljöer. Forskarna har begärt för denna definition att deltagarna har nedsatt sömn på både MADRS och HAMD-17 så att det finns överensstämmelse mellan deltagarnas självrapporterade sömnlöshet (MADRS) och klinikerklassade sömnlöshet (HAMD-17). Detta gör också resultaten potentiellt mer relevanta för en klinisk miljö där läkare bedömer förekomsten av depressiva symtom inklusive sömnlöshet med hjälp av enkla frågor med ansiktsvaliditet som de på HAMD-17, och vanligtvis inte förlitar sig enbart på patientens självrapporteringsfrågeformulär .

Baserat på tidigare forskning (YòÈargòn et al., 1997) förväntas det att upp till cirka 20 % av deltagarna kan ha upplevt hypersomni vid baslinjen, och andra (upp till 20 %) kommer att ha haft normala sömnmönster. Därför skulle man rimligen kunna förutsäga var som helst mellan 60 och 80 % av deltagarna skulle uppfylla forskarnas definition av "sömnlöshet". Skulle forskarnas sömnlöshetsgrupperingsvariabel vara alltför omfattande till den grad att mer än 90 % av deltagarna är i gruppen "sömnlöshet", eller det inte finns några svarspersoner i gruppen "ingen sömnlöshet", kommer forskarna att använda en alternativ definition som kräver MADRS Q4-poängen ska vara 4 eller högre. Skulle kategorierna fortfarande vara obalanserade kommer forskarna att skapa en ny grupperingsvariabel som definierar förekomsten av en "hög sömnstörning" i motsats till "låg sömnstörning". Förekomsten av en hög sömnstörning kommer att definieras som en poäng på 4 eller högre på de summerade HAMD-17 frågorna 4, 5 och 6 (summade poäng varierar från 0-6) samt en poäng på 4 eller högre på MADRS Fråga 4 (intervallet är 0 till 6). Denna definition är identisk med en definition av "hög sömnstörning" som använts i tidigare forskning (Trivedi et al., 2013) även om forskarna har lagt till kravet att baslinjen för MADRS Q4-poängen är 4 eller högre så att det finns överensstämmelse mellan själv- rapport och kliniskt värderade bedömningar. Det är osannolikt att mer än 90 % av deltagarna kommer att klassificeras som att de har en "hög sömnstörning" baserat på denna definition (Trivedi et al., 2013) och representerar därmed en potentiellt mer balanserad grupperingsvariabel. Denna nya variabel för "hög sömnstörning" skulle bara behöva användas i en del av analysen (Analys A, se nedan) som ett alternativ till grupperingsvariabeln "sömnlöshet".

Skulle forskarna inte kunna fastställa en adekvat "sömnlöshet" eller "hög sömnstörning" grupperingsvariabel kommer de tyvärr inte att kunna gå vidare med motsvarande analys (Analys A, som beskrivs nedan).

Det andra steget i analysen för hypotes 1 kommer att innebära att beräkna studiens slutpunkter. Två primära slutpunkter kommer att beräknas:

1. MADRS-svarsfrekvens, definierad som en 50%-ig minskning av poängen från baslinjen
2. Modifierade MADRS-svarsfrekvenser, definierade som en 50%-ig poängminskning från baslinjen beräknad utan punkt 4 (reducerad sömn).

Testet av hypotes 1 med modifierade MADRS-svarsfrekvenser (Analys B, se nedan) kommer endast att utföras om Cronbach alfavärdet för den modifierade MADRS vid baslinjen är minst 0,80 eller inom 0,10 från den omodifierade MADRS alfa och fortfarande är acceptabelt av standardkonvention (minst 0,70). Med tanke på de föreslagna hypotestesterna (se nedan), kommer svarsfrekvensen att beräknas vid varje tidpunkt från baslinjen till och med slutet av vecka 6.

Det tredje steget i analysen för hypotes 1 kommer att involvera hypotesprövning.

Först kommer forskarna att jämföra MADRS-svarsfrekvensen mellan deltagare med depression och sömnlöshet och deltagare med depression och ingen sömnlöshet (alternativ jämförelse, hög sömnstörning vs låg sömnstörning) som slumpmässigt tilldelades quetiapin 50 mg/dag (analys A). Forskarna försöker slå fast att deltagare med sömnlöshet hade ett större svar än de utan sömnlöshet, och därför behövs ingen jämförelse mot placebo. Resultatet av intresse kommer att vara närvaron av ett positivt MADRS-svar när som helst efter baslinjen (d.v.s. dag 4, vecka 1, vecka 2, vecka 4 och vecka 6). Även om denna analysstrategi inte är likvärdig med ett formellt interaktionstest av en undergruppsbehandlingseffekt, vilket skulle vara olämpligt understyrkt i detta urval, anser forskarna att det är lämpligt att ge preliminärt stöd för en undergruppseffekt som skulle kunna utvärderas med framtida forskning.

Det antas att 80 % av provet kommer att vara i sömnlöshetsgruppen och 20 % i gruppen utan sömnlöshet, och att 50 % av deltagarna i båda grupperna kommer att ha fått quetiapin.

Om forskarna genomförde ett ensidigt tvåprovs proportion z-test för att utvärdera förutsägelsen (sömnlöshetssvar % > inget sömnlöshetssvar %) med ett alfavärde på 0,05, skulle den kunna detektera en proportionsskillnad på 0,22 med 80 % statistisk effekt (effektanalys utförd med G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Detta motsvarar en Cohen h-effektstorlek på .45, som är "liten" på gränsen till "medium" i storlek enligt konventionen. Med tanke på att placebosvarsfrekvensen var 30 %, medan det inte finns någon konsensus om vad som representerar en kliniskt meningsfull undergruppseffekt, skulle forskarna anse en undergruppssvarsfrekvens som omfattar ytterligare 22 % vara kliniskt meningsfull och värd att rapportera (särskilt inom ett område med läkemedel där svarsfrekvensen vanligtvis är < 50 %). Dessutom skulle forskarna ha tillräcklig statistisk kraft för att upptäcka en effektstorlek som varken är för stor eller trivial i storlek (dvs. inom det lilla till medelstora intervallet) och därför är testet lämpligt drivande.

För att visa att den antidepressiva effekten av quetiapin 50 mg/dag inte berodde på dess sömninducerande egenskaper, kommer forskarna att genomföra ett ensidigt test av proportioner som jämför modifierade MADRS-svarsfrekvenser mellan quetiapin 50 mg/dag och placebogruppen (Analys). B). Återigen kommer resultatet av intresse att vara närvaron av ett positivt MADRS-svar vid vilken tidpunkt som helst efter baslinjen (d.v.s. dag 4, vecka 1, vecka 2, vecka 4 och vecka 6). Variabeln för sömnlöshetsgruppering behöver inte användas i denna analys eftersom de modifierade MADRS-svarsfrekvenserna inte inkluderar en "reducerad sömn"-post, och om det finns signifikant högre modifierade MADRS-svarsfrekvenser i quetiapingruppen, kan man rimligen dra slutsatsen att Den antidepressiva effekten av lågdos quetiapin berodde inte på dess förmåga att inducera sömn hos deltagare som upplevde sömnlöshet (det finns inga andra sömnartiklar på MADRS). Analys B tillhandahåller också en alternativ analysstrategi för att förstå rollen av sömnförbättring i effekten av lågdos quetiapin om forskarna inte skulle kunna generera en meningsfull sömnlöshetsgrupperingsvariabel som kan användas i

Analys A.

Genom att veta att urvalsstorleken i den ursprungliga studien var 366 (184 placebo), skulle forskarna kunna upptäcka en proportionsskillnad på 0,12 (dvs. 0,30 för placebo mot 0,42 för behandling, enligt de ursprungliga studieresultaten), vilket motsvarar en Cohen h på 0,26, med 80 % effekt med ett alfavärde på 0,05, och därmed skulle denna analys vara tillräckligt driven (effektanalys utförd med G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). I huvudsak vill forskarna helt enkelt försöka replikera de ursprungliga studieresultaten med modifierade MADRS-svarsfrekvenser.

Strängt taget ger proportionella tester fullständig information endast när riskperioden för alla ämnen är densamma. Med kliniska prövningar är censur vanligt. Ett sätt att testa för en interaktion mellan behandlingsgrupp och sömnstatus är genom att utföra ett stratifierat loggrankningstest. Forskarna kommer att utföra det stratifierade loggrankningstestet för att undersöka om tidslängden till MADRS-svar är densamma mellan sömngrupper. En signifikant chi-kvadratstatistik, viktad efter stratums storlek, skulle indikera att lågdos quetiapin är mer effektivt för personer med sömnlöshet.

Hypotes 2: Är högdos quetiapin (150 - 300 mg/dag) mer effektivt för patienter med melankolisk depression vid behandlingsstart? För att testa denna hypotes använder forskarna data från D1448C00001 (endast 150 mg, 300 mg och placeboarmar; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (150 mg, 300 mg och endast placeboarmar, exklusive duloxetine et al., Culoxetine et al., Culoxetine et al., 2009). ), D1448C00003 (quetiapin- och placeboarmar; Bortnick et al., 2011) och D1448C00004 (endast quetiapin- och placeboarmar, exklusive escitalopram; Wang et al., 2012) för att genomföra en poolad analys. En poolad analys är att föredra eftersom forskarna då har tillräckligt med statistisk kraft för att upptäcka en undergruppsinteraktion (se analysplan nedan). Denna poolade analys skulle inkludera data från 1570 deltagare (n = 935 för quetiapin 150 mg/dag; n = 635 för placebo).

Det första steget i analysen för denna hypotes kommer att involvera att klassificera deltagarna i två grupper: melankolisk depression och icke-melankolisk depression. Denna definition kommer att tillämpas på alla deltagare i de fyra RCT som fick quetiapin (150-300 mg/dag) eller placebo. Det bör finnas ett balanserat antal patienter i varje grupp, eftersom randomisering bör ha balanserade interventioner mellan vilka grupper som helst som definieras post-hoc.

Förekomsten av melankolisk depression kommer att bestämmas baserat på baslinjesvar på Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) och Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) enligt DSM-IV-TR kriterierna genom närvaron av:

1. En av:

   1. Anhedonia - MADRS Fråga (Q) 8 (Svar [A] 2-6)
   2. Brist på reaktivt humör - MADRS Q 1 (A 6) eller Q 2 (A 6)

2. Minst tre av:

   1. Humöret sämre på morgonen - HAMD-17 Q 18 (A 1-2 om specificeras på morgonen)
   2. Terminal sömnlöshet - HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Psykomotoriska förändringar - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) eller Q 8 (A 2-4)
   4. Minskad aptit eller vikt - HAMD-17 Q 12 (A 2) eller Q 16 (A 2)
   5. Överdriven skuld - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

Forskarna kunde inte bedöma kriteriet för DSM-IV melankolisk depression att humöret subjektivt skiljer sig från skuld i bedömningen eftersom detta inte mäts med HAMD-17 eller MADRS. Varje deltagare som uppfyller denna delprovsdefinition skulle dock också uppfylla de fullständiga DSM-IV-TR-kriterierna. En grupperingsvariabel för melankolisk depression (kodad som 1 "nuvarande" och 0 "inte närvarande") kommer att skapas och alla deltagare kommer att tilldelas ett värde.

Baserat på tidigare forskning (Mallinckrodt et al., 2005;McGrath et al., 2008) förväntar sig forskarna att DSM-IV-definitionen av melankolisk depression finns i någonstans mellan 15 till 50 % av provet. Denna potentiella obalans i gruppstorlek är inte problematisk för den planerade analytiska strategin som använder Cox regressionsmodeller (till skillnad från att ha ojämna urvalsstorlekar i ANOVA, till exempel - se nedan för en mer detaljerad beskrivning av den planerade analysen) om det inte finns tomma celler i modell (t.ex. inga responders i den "icke-melankoliska" gruppen). Detta skulle utesluta uppskattning av en modell, även om det fortfarande skulle vara kliniskt användbar information.

Melankoli är typiskt förknippat med ökad sjukdomsgrad och därför kan man förvänta sig en lägre prevalens i en RCT som endast involverar polikliniska patienter och utesluter deltagare med betydande suicidalitet och komorbiditet. Därför har forskarna gjort kriterierna för att definiera förekomsten av kriteriet A1 B1 B2 B3 och B5 så lösa som möjligt. Skulle dessa definitioner omfatta mer än 45 % av provet skulle forskarna anse att detta är för brett eftersom det inte stämmer överens med tidigare forskning om prevalensen av melankolisk depression som kan förväntas i provet. I detta scenario kommer definitionen att ändras så att ett poäng på 3 behövs på HAMD-17 Q8, Q9 och Q17, och ett poäng på 4 eller mer behövs på MADRS Q8. Skulle denna nya definition fortfarande vara olämpligt bred (>45 % av urvalet) kommer forskarna att använda en tredje definition som också kräver en poäng på 4 eller mer på HAMD-17 Q8, Q9 och Q17, en poäng på 6 eller mer på MADRS Q8, och en poäng på 2 på HAMD-17 Q18 (om specificatorn indikerar att humöret är sämre på morgonen). Mellan dessa tre definitioner är det troligt att det kommer att finnas en lämplig prevalens under 45 % av urvalet. Om forskarna stöter på det motsatta problemet, så att prevalensen är mindre än 15 %, kommer forskarna att luckra upp den initiala definitionen så att endast 2 av kriterierna B1, B2, B3, B4 och B5 behövs. Om forskarna fortfarande inte kan få en prevalens mellan 15 och 45%, eller en prevalens i detta intervall men det finns tomma celler i Cox-modellen, kommer forskarna tyvärr inte att kunna gå vidare med motsvarande del av analysen (Analys C, D och E, såsom beskrivs nedan).

Det andra steget i analysen kommer att innebära att beräkna studiens slutpunkter. Två primära slutpunkter kommer att beräknas:

1. MADRS-svarsfrekvens, definierad som en 50%-ig minskning av poängen från baslinjen
2. Modifierade MADRS-svarsfrekvenser, definierade som en 50%-ig poängminskning från baslinjen beräknad utan punkt 4 (reducerad sömn).

En del av analysen för hypotes 2 med MADRS-svarsfrekvenser (Analys D, se nedan) kommer endast att utföras om Cronbach alfavärdet för den modifierade MADRS vid baslinjen är minst 0,80 eller inom 0,10 från den omodifierade MADRS alfa och fortfarande acceptabelt enligt standardkonventionen (minst 0,70). Med tanke på de föreslagna hypotestesterna (se nedan), kommer svarsfrekvensen att beräknas vid varje tidpunkt från baslinjen till och med slutet av vecka 6. Data från försök som sträckte sig längre än 6 veckor kommer inte att användas.

Det tredje steget i analysen kommer att involvera hypotesprövning. MADRS-svarsfrekvenser mellan quetiapin (150-300 mg/dag) och placebogrupper kommer att utvärderas med en Cox proportional hazard regressionsanalys. Resultatet av intresse kommer att vara MADRS-svar när som helst efter baslinjen fram till vecka 6, vilket representerar den senaste prövningens slutpunkt som är gemensam för alla fyra studierna.

För att testa hypotesen att högdos quetiapin (150-300 mg/dag) monoterapi kommer att vara effektivare för deltagare med melankolisk depression, kommer forskarna att genomföra en Cox-regressionsanalys (Analys C) som jämför MADRS-svarsfrekvensen mellan quetiapin (150-300) mg/dag) och placebogrupper, samtidigt som den kategoriska grupperingsvariabeln melankolisk depression ingår som en kovariat och testar för en interaktion mellan behandlingsgruppen (quetiapin 150-300 mg/dag mot placebo) och melankolisk depression (nuvarande vs ej närvarande).

Om forskarna antar baserat på Weisler et al., (2012) en placebo-svarsfrekvens på 30 % och en quetiapin 150-300 mg/dag svarsfrekvens på 50 % (och N = 1570), en simulerad Cox-regression som förutsäger det övergripande behandlingssvaret , som forskarna körde i Stata 13, gav en hazard ratio på 1,6 (p < ,001). Stpower-kommandot visade att en Cox-regression och en total svarsfrekvens på 42 % (50 % behandling, 30 % placebo) kunde detektera en riskkvot på 1,6 vid a=0,05 med 80 % effekt med ett N-värde på 339. Det rekommenderas vanligtvis att för att upptäcka en undergruppsbehandlingseffekt med tillräcklig kraft, den minsta nödvändiga provstorleken för att upptäcka ett behandlingssvar multipliceras med fyra (Brookes et al., 2004). Därför anser forskarna att en undergruppsanalys med ett prov på 1570 (> 4x 339) är tillräcklig för att upptäcka en potentiell interaktion om den existerar. Forskarna körde också en andra simulerad Cox-regression med ett prov på 1570 (30 % melankoliska; 70 % icke-melankoliska, och antar att förhållandet 935 behandlingar:635 placebo också skulle vara sant för varje undergrupp) med en total svarsfrekvens på 42 %, en 30 % svarsfrekvens i placebogrupper (oavsett melankolistatus) och en 10 % svarsfrekvensskillnad mellan den melankoliska behandlingsgruppen och den icke-melankoliska behandlingsgruppen (vilket, givet det förutsagda antalet totala svar i behandlingsgruppen, lämnar en frekvens på 47 % i den icke-melankoliska behandlingsgruppen och 57 % i den melankoliska behandlingsgruppen) och fann att den testade interaktionen var statistiskt signifikant så att i behandlingsgruppen var oddsen för svar högre för de med melankolisk depression jämfört med icke-melankolisk depression (HR 1,7, p < .001). Därför anser forskarna att den föreslagna analysen är lämplig för att upptäcka en liten undergruppsbehandlingseffekt med antagande av den förutsagda totala behandlingseffekten (baserat på Weisler et al., 2012).

Skulle interaktionen som testades i analys C vara icke-signifikant, men det finns en råproportionsskillnad på > 0,10 för svarsfrekvens mellan de melankoliska och icke-melankoliska grupperna som fick quetiapin 150-300 mg/dag, som en sekundär analys för hypotes 2, säger forskarna kommer också att jämföra MADRS-svarsfrekvenser mellan deltagare med melankolisk depression och icke-melankolisk depression som slumpmässigt tilldelades quetiapin med ett oberoende provproportiontest (analys D). Resultatet av intresse kommer att vara närvaron av ett positivt MADRS-svar när som helst efter baslinjen fram till slutet av vecka 6. Med en förmodad prevalens på 30 % för melankolisk depression skulle forskarna kunna upptäcka en proportionsskillnad så liten som 0,10 (Cohen h = 0,20, som är "liten") med 90 % effekt (effektanalys utförd med G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

De flesta om inte alla deltagare med melankolisk depression kommer att ha upplevt sömnlöshet vid baslinjen. För att visa att den förbättrade effekten av högdos quetiapin (150-300 mg/dag) för deltagare med melankolisk depression inte bara berodde på de sömninducerande egenskaperna hos quetiapin, kommer forskarna att genomföra en Cox-regression (Analys E) som jämför modifierad MADRS svarsfrekvenser mellan quetiapin (150-300 mg/dag) och placebogrupper, samtidigt som den kategoriska melankoliska depressionsgruppsvariabeln inkluderas som en kovariat och testar för en interaktion mellan behandlingsgruppen (quetiapin 150-300 mg/dag vs placebo) och melankolisk depression (närvarande vs inte närvarande). Eftersom de modifierade MADRS-svarsfrekvenserna inte inkluderar en "reducerad sömn", om det finns en signifikant interaktion som tyder på högre modifierad MADRS-svarsfrekvens hos personer med melankolisk depression, kan forskarna rimligen dra slutsatsen att överlägsenheten av högdos quetiapin för personer med melankolisk depression berodde inte bara på dess förmåga att framkalla sömn hos dessa deltagare.

Överlevnadskurvor som visar svarsfrekvenser för varje Cox-modell kommer också att plottas för att hjälpa till att visualisera data. Eftersom Cox-regressionsmodellen antar att riskkvoten mellan varje behandling och referensgruppen är konstant kommer forskarna att undersöka om detta antagande bryts. Detta kommer att uppnås genom att jämföra modeller med och utan en behandling x tid interaktion med hjälp av ett sannolikhetsförhållande test. Om proportionaliteten kränks kommer forskarna att använda en analys av begränsad medelöverlevnadstid som föreslagits av Royston och Parmar (Royston och Parmar 2013). Oavsett om en interaktion är närvarande eller inte, kommer forskarna att jämföra svarsfrekvensen vid varje behandlingsvecka.