Melancholische Depression und Schlaflosigkeit als Prädiktoren für das Ansprechen auf Quetiapin bei Patienten mit Major Depression

Die Ansprechraten selbst für die am besten etablierten Antidepressiva sind schlecht und überschreiten selten 30 %. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass Depressionen eine heterogene Störung sind. Unter Verwendung des DSM-5 teilen zwei Patienten, bei denen eine Depression diagnostiziert wurde, möglicherweise kein einziges Symptom. Antidepressiva unterscheiden sich auch erheblich in ihrem Wirkungsmechanismus, und die Forschung hat gezeigt, dass sich Antidepressiva auch in ihrer Fähigkeit zur Behandlung bestimmter Symptome unterscheiden. Daher besteht ein großer Bedarf zu verstehen, welche Patienten auf welche Antidepressiva ansprechen.

Quetiapin wird häufig zur Behandlung von schweren Depressionen und Schlaflosigkeit eingesetzt, obwohl allgemein die Ansicht vertreten wird, dass Sedierung seiner antidepressiven Wirkung zugrunde liegt. Im Gegensatz zu den meisten Antidepressiva, die an eine oder zwei Rezeptorstellen binden, hat Quetiapin einen breiten Wirkungsmechanismus und bindet in klinisch relevanten Dosen an über ein Dutzend Neurotransmitter-Rezeptoren mit unterschiedlichen Affinitäten. Aus diesem Grund hat Quetiapin die Fähigkeit, bei unterschiedlichen Dosen unterschiedliche Wirkungen hervorzurufen, wobei sich die relative Besetzung der Neurotransmitter-Rezeptorstellen entsprechend ändert. Dies wird durch den breiten Dosierungsbereich für Quetiapin belegt, der je nach behandelter Störung variiert (z. B. höhere Dosen bei Schizophrenie als bei Major Depression).

Bei niedrigen Dosen (z. B. 50 mg/Tag) hat Quetiapin eine größere Affinität zu Histamin- und adrenergen Rezeptoren, deren Blockierung vermutlich zu einer Sedierung führt. Dies sind die Dosen, in denen Quetiapin üblicherweise als Schlafmittel verwendet wird. Bei höheren Dosen (150–300 mg/Tag) hat Quetiapin eine größere Affinität zu Serotoninrezeptoren und bewirkt eine stärkere Hemmung der Norepinephrin-Wiederaufnahme, was vermutlich seiner antidepressiven Wirkung zugrunde liegt, als bei niedrigeren Dosen, bei denen es wahrscheinlicher bindet zu Histamin und adrenergen Rezeptoren. Es überrascht nicht, dass Dosen von 150–300 mg/Tag zur Behandlung von Depressionen empfohlen werden. Es ist jedoch verwirrend, dass sich in einer Studie (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) herausstellte, dass 50 mg/Tag Quetiapin als Monotherapie bei Patienten mit schwerer Depression genauso wirksam waren wie 150 und 300 mg/Tag. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass die antidepressive Wirkung von hochdosiertem Quetiapin unabhängig von seiner sedierenden Wirkung ist, hat nach Kenntnis der Forscher keine Studie spezifisch ausreichend untersucht, ob niedrigdosiertes Quetiapin ein wirksames Antidepressivum bei Patienten mit Depression ist, die derzeit nicht unter Schlaflosigkeit leiden.

Hochdosiertes Quetiapin hat keine antidepressive Breitbandwirkung, scheint aber am wirksamsten bei der Behandlung bestimmter depressiver Symptome zu sein, darunter Mangel an Freude/Interesse, Schuldgefühle/pessimistische Gedanken, verminderter Schlaf, verminderter Appetit und Angst/Anspannung treten häufig in einem depressiven Subtyp auf, der als melancholische Depression bekannt ist. Dies ist nicht überraschend, da bekannt ist, dass melancholische Depressionen im Vergleich zu selektiven serotonergen Antidepressiva auf Medikamente ansprechen, die die Neurotransmission von Serotonin und Noradrenalin erhöhen. Nach Kenntnis der Forscher hat keine Studie untersucht, ob Patienten mit melancholischer Depression zu Studienbeginn besser auf Quetiapin ansprechen, obwohl die Tatsache, dass Quetiapin bei der Behandlung von Symptomen, die häufig bei melancholischen Depressionen auftreten, am wirksamsten zu sein scheint, sowie die Tatsache, dass Quetiapin einen Wirkstoff hat Metabolit Nor-Quetiapin mit starker Affinität zur Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin, deutet darauf hin, dass dies der Fall sein könnte. Angesichts der Tatsache, dass Schlaflosigkeit als Symptom einer melancholischen Depression angesehen wird, wäre es auch angebracht zu zeigen, dass die Wirkung von Quetiapin auf eine melancholische Depression nicht auf seiner sedierenden Wirkung beruht.

Angesichts der bekannten Verzögerungszeit zwischen Antidepressiva-Initiation und Ansprechen (ungefähr 4-6 Wochen) ist die Trial-and-Error-Verschreibung ein unvermeidlich langwieriger Prozess. Ein besseres Verständnis der Prädiktoren für das Ansprechen auf Medikamente wie Quetiapin wird zu einer zeitnaheren und effektiveren Behandlung von Patienten mit Depressionen sowie zu einer geringeren finanziellen Belastung der Gesellschaft als Ganzes durch Krankheiten führen.

Frühere Forschungen haben gezeigt, dass die antidepressive Wirkung von hochdosiertem Quetiapin (150–300 mg/Tag) unabhängig von seinen schlaffördernden Eigenschaften ist (Trivedi et al., 2013), obwohl nach Kenntnis der Forscher keine Studie diese Frage angemessen beantwortet hat Verwenden Sie nur niedrig dosiertes (50 mg/Tag) Quetiapin. Um diese Hypothese zu testen, verwenden die Forscher Daten von 366 Teilnehmern in D1448C00001 (nur 50-mg/Tag-Arm [n = 182] und Placebo-Arm [n = 184]; Weisler et al., 2009), denn soweit die Forscher es wissen ist die einzige Quetiapin XR-Monotherapiestudie für schwere Depressionen, bei der Dosen von 50 mg/Tag verwendet wurden.

Der erste Schritt in der Analyse für Hypothese 1 beinhaltet die Einteilung der Teilnehmer in zwei Gruppen: Depression mit Schlaflosigkeit und Depression ohne Schlaflosigkeit. Es sollte eine ausgewogene Anzahl von Patienten in jeder Gruppe geben, die Quetiapin oder Placebo erhalten haben, da die Randomisierung ausgewogene Interventionen zwischen allen Gruppen haben sollte, die post-hoc definiert wurden.

Das Vorhandensein von Schlaflosigkeit wird basierend auf den Reaktionen auf die Baseline HAMD-17** und MADRS** gemäß den folgenden Kriterien bestimmt:

(a) Beide:

1. Reduzierter Schlaf - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Schlaflosigkeit - HAMD-17 Q 4 (A 2) oder Q 5 (A 2) oder Q6 (A 2)

Die Definition der Forscher für Schlaflosigkeit basiert auf zwei Goldstandard-Instrumenten, die entwickelt wurden, um das DSM-Kriterium A4 „Schlaflosigkeit“ zu bewerten, das für die Diagnose einer schweren depressiven Episode erforderlich ist. Die Definition der Forscher wurde bewusst weit gefasst, um alle Teilnehmer mit reduziertem Schlaf im Gegensatz zu denen mit normalem Schlaf oder Hypersomnie zu erfassen. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Definition Teilnehmer übersehen würde, die zu Studienbeginn an Schlafstörungen litten. Darüber hinaus würden Teilnehmer, die eines dieser Kriterien erfüllen, in den meisten anderen Forschungs- und klinischen Umgebungen als Schlaflosigkeit als Symptom einer Depression eingestuft. Die Forscher haben für diese Definition gefordert, dass die Teilnehmer sowohl bei MADRS als auch bei HAMD-17 Schlafstörungen haben, damit eine Übereinstimmung zwischen der von den Teilnehmern selbst berichteten Schlaflosigkeit (MADRS) und der vom Arzt bewerteten Schlaflosigkeit (HAMD-17) besteht. Dies macht die Ergebnisse möglicherweise auch relevanter für ein klinisches Umfeld, in dem Kliniker das Vorhandensein von depressiven Symptomen, einschließlich Schlaflosigkeit, anhand einfacher Fragen mit Gesichtsvalidität wie denen auf dem HAMD-17 beurteilen und sich normalerweise nicht nur auf Fragebögen zur Selbstauskunft der Patienten verlassen .

Basierend auf früheren Untersuchungen (YòÈargòn et al., 1997) wird erwartet, dass bis zu etwa 20 % der Teilnehmer zu Beginn an Hypersomnie litten und andere (bis zu 20 %) normale Schlafmuster hatten. Daher könnte man vernünftigerweise vorhersagen, dass zwischen 60 und 80 % der Teilnehmer der Forscherdefinition von „Schlaflosigkeit“ entsprechen würden. Sollte die Schlaflosigkeits-Gruppierungsvariable des Forschers zu umfassend sein, bis zu dem Punkt, dass mehr als 90 % der Teilnehmer in der Gruppe „Schlaflosigkeit“ sind, oder es keine Responder in der Gruppe „keine Schlaflosigkeit“ gibt, dann verwenden die Forscher eine alternative Definition, die dies erfordert der MADRS Q4-Score muss 4 oder höher sein. Sollten die Kategorien immer noch unausgewogen sein, werden die Forscher eine neue Gruppierungsvariable erstellen, die das Vorhandensein einer "hohen Schlafstörung" im Gegensatz zu einer "niedrigen Schlafstörung" definiert. Das Vorliegen einer starken Schlafstörung wird definiert als eine Punktzahl von 4 oder höher bei den summierten HAMD-17-Fragen 4, 5 und 6 (die Summenpunktzahlen reichen von 0-6) sowie eine Punktzahl von 4 oder höher bei MADRS Frage 4 (Bereich ist 0 bis 6). Diese Definition ist identisch mit einer Definition von „hoher Schlafstörung“, die in früheren Untersuchungen verwendet wurde (Trivedi et al., 2013), obwohl die Forscher die Bedingung hinzugefügt haben, dass der Ausgangs-MADRS-Q4-Score 4 oder höher sein muss, damit Konsistenz zwischen den Selbst- und Bericht und klinisch bewertete Bewertungen. Es ist unwahrscheinlich, dass mehr als 90 % der Teilnehmer auf der Grundlage dieser Definition (Trivedi et al., 2013) als „starke Schlafstörung“ eingestuft werden und somit eine potenziell ausgewogenere Gruppierungsvariable darstellen. Diese neue Variable "Hochschlafstörung" müsste nur in einem Teil der Analyse (Analyse A, siehe unten) als Alternative zu der Gruppierungsvariablen "Schlaflosigkeit" verwendet werden.

Sollten die Forscher nicht in der Lage sein, eine adäquate Gruppierungsvariable "Schlaflosigkeit" oder "hohe Schlafstörung" zu bestimmen, können sie leider nicht mit der entsprechenden Analyse fortfahren (Analyse A, wie unten beschrieben).

Der zweite Schritt in der Analyse für Hypothese 1 umfasst die Berechnung der Endpunkte der Studie. Es werden zwei primäre Endpunkte berechnet:

1. MADRS-Ansprechraten, definiert als 50 %ige Reduktion der Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert
2. Modifizierte MADRS-Ansprechraten, definiert als eine 50 %-Punktzahlreduktion gegenüber dem Ausgangswert, berechnet ohne Punkt 4 (weniger Schlaf).

Der Test von Hypothese 1 mit modifizierten MADRS-Ansprechraten (Analyse B, siehe unten) wird nur durchgeführt, wenn der Cronbach-Alpha-Wert für das modifizierte MADRS zu Studienbeginn mindestens 0,80 oder innerhalb von 0,10 des unmodifizierten MADRS-Alpha liegt und noch akzeptabel ist Standardkonvention (mindestens .70). Angesichts der vorgeschlagenen Hypothesentests (siehe unten) werden die Ansprechraten zu jedem Zeitpunkt vom Ausgangswert bis einschließlich Ende Woche 6 berechnet.

Der dritte Schritt in der Analyse für Hypothese 1 umfasst das Testen von Hypothesen.

Zunächst vergleichen die Forscher die MADRS-Ansprechraten zwischen Teilnehmern mit Depression und Schlaflosigkeit und Teilnehmern mit Depression und ohne Schlaflosigkeit (alternativer Vergleich, starke Schlafstörung vs. geringe Schlafstörung), die nach dem Zufallsprinzip Quetiapin 50 mg/Tag erhielten (Analyse A). Die Forscher versuchen festzustellen, dass Teilnehmer mit Schlaflosigkeit eine stärkere Reaktion zeigten als diejenigen ohne Schlaflosigkeit, und daher ist kein Vergleich mit Placebo erforderlich. Das interessierende Ergebnis ist das Vorhandensein einer positiven MADRS-Reaktion zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Baseline (d. h. Tag 4, Woche 1, Woche 2, Woche 4 und Woche 6). Obwohl diese Analysestrategie nicht einem formellen Interaktionstest eines Untergruppenbehandlungseffekts entspricht, der in dieser Stichprobe unangemessen unterpowert wäre, halten es die Forscher für angemessen, eine vorläufige Unterstützung für einen Untergruppeneffekt zu liefern, der in zukünftigen Forschungsarbeiten evaluiert werden könnte.

Es wird angenommen, dass 80 % der Stichprobe in der Gruppe mit Schlaflosigkeit und 20 % in der Gruppe ohne Schlaflosigkeit sein werden und dass 50 % der Teilnehmer in jeder Gruppe Quetiapin erhalten haben werden.

Wenn die Forscher einen einseitigen Proportions-Z-Test mit zwei Stichproben zur Bewertung der Vorhersage (Schlaflosigkeitsreaktion % > keine Schlaflosigkeitsreaktion %) mit einem Alpha-Wert von 0,05 durchführen würden, wäre sie in der Lage, eine Proportionsdifferenz von 0,22 mit zu erkennen 80 % statistische Power (Power-Analyse durchgeführt mit G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Dies entspricht einer Cohen-h-Effektstärke von 0,45, was nach Konvention "klein" ist und an "mittelgroß" grenzt. In Anbetracht der Tatsache, dass die Placebo-Ansprechrate 30 % betrug, obwohl es keinen Konsens darüber gibt, was einen klinisch bedeutsamen Subgruppeneffekt darstellt, würden die Forscher eine Subgruppen-Ansprechrate von zusätzlichen 22 % als klinisch bedeutsam und berichtswürdig betrachten (insbesondere in einem Bereich von Medizin mit Ansprechraten von typischerweise < 50 %). Darüber hinaus hätten die Forscher eine ausreichende statistische Power, um eine Effektgröße zu erkennen, die weder übermäßig groß noch trivial ist (d. h. im kleinen bis mittleren Bereich), und daher ist der Test angemessen aussagekräftig.

Um zu zeigen, dass die antidepressive Wirkung von Quetiapin 50 mg/Tag nicht auf seine schlaffördernden Eigenschaften zurückzuführen ist, führen die Forscher einen einseitigen Proportionstest durch, bei dem die modifizierten MADRS-Ansprechraten zwischen der Gruppe mit Quetiapin 50 mg/Tag und Placebo verglichen werden (Analyse B). Auch hier ist das interessierende Ergebnis das Vorhandensein einer positiven MADRS-Reaktion zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Grundlinie (d. h. Tag 4, Woche 1, Woche 2, Woche 4 und Woche 6). Die Gruppierungsvariable Schlaflosigkeit muss in dieser Analyse nicht verwendet werden, da die modifizierten MADRS-Ansprechraten kein Element „weniger Schlaf“ beinhalten, und wenn es signifikant höhere modifizierte MADRS-Ansprechraten in der Quetiapin-Gruppe gibt, kann man vernünftigerweise schlussfolgern, dass die Die antidepressive Wirkung von niedrig dosiertem Quetiapin beruhte nicht auf seiner Fähigkeit, bei Teilnehmern, die an Schlaflosigkeit litten, den Schlaf zu induzieren (es gibt keine anderen Schlafelemente auf dem MADRS). Analyse B bietet auch eine alternative Analysestrategie zum Verständnis der Rolle der Schlafverbesserung bei der Wirksamkeit von niedrig dosiertem Quetiapin, falls die Forscher nicht in der Lage sein sollten, eine sinnvolle Gruppierungsvariable für Schlaflosigkeit zu generieren, in der sie verwendet werden können

Analyse A.

Da die Stichprobengröße in der ursprünglichen Studie 366 (184 Placebo) war, konnten die Forscher einen Anteilsunterschied von 0,12 feststellen (d. h. 30 für Placebo vs. 0,42 für die Behandlung, gemäß den ursprünglichen Studienergebnissen), was einem Cohen h von 0,26 entspricht, mit 80 % Leistung unter Verwendung eines Alpha-Werts von 0,05, und damit wäre diese Analyse ausreichend gepowert (Power-Analyse durchgeführt mit G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Im Wesentlichen wollen die Forscher einfach versuchen, die ursprünglichen Studienergebnisse mit modifizierten MADRS-Ansprechraten zu replizieren.

Genau genommen liefern Proportionstests nur dann eine vollständige Aussage, wenn der Risikozeitraum für alle Probanden gleich ist. Bei klinischen Studien ist Zensur üblich. Eine Möglichkeit, eine Wechselwirkung von Behandlungsgruppe und Schlafstatus zu testen, besteht darin, einen stratifizierten Log-Rank-Test durchzuführen. Die Forscher werden den stratifizierten Log-Rank-Test durchführen, um zu untersuchen, ob die Zeitspanne bis zur MADRS-Antwort zwischen den Schlafgruppen gleich ist. Eine signifikante Chi-Quadrat-Statistik, gewichtet nach der Größe des Stratums, würde darauf hinweisen, dass Quetiapin in niedriger Dosis bei Patienten mit Schlaflosigkeit wirksamer ist.

Hypothese 2: Ist hochdosiertes Quetiapin (150 - 300 mg/Tag) bei Patienten mit melancholischer Depression zu Behandlungsbeginn wirksamer? Um diese Hypothese zu testen, verwenden die Forscher Daten aus D1448C00001 (nur 150-mg-, 300-mg- und Placebo-Arme; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (nur 150-mg-, 300-mg- und Placebo-Arme, ausgenommen Duloxetin-Arm; Cutler et al., 2009). ), D1448C00003 (Quetiapin- und Placebo-Arme; Bortnick et al., 2011) und D1448C00004 (nur Quetiapin- und Placebo-Arme, ausgenommen Escitalopram; Wang et al., 2012), um eine gepoolte Analyse durchzuführen. Eine gepoolte Analyse wird bevorzugt, da die Forscher dann über genügend statistische Aussagekraft verfügen, um eine Subgruppeninteraktion zu erkennen (siehe Analyseplan unten). Diese gepoolte Analyse würde Daten von 1570 Teilnehmern umfassen (n = 935 für Quetiapin 150 mg/Tag; n = 635 für Placebo).

Der erste Schritt in der Analyse dieser Hypothese beinhaltet die Einteilung der Teilnehmer in zwei Gruppen: melancholische Depression und nicht-melancholische Depression. Diese Definition wird auf alle Teilnehmer in den vier RCTs angewendet, die Quetiapin (150–300 mg/Tag) oder Placebo erhielten. Es sollte eine ausgewogene Anzahl von Patienten in jeder Gruppe geben, da die Randomisierung ausgewogene Interventionen zwischen allen post-hoc definierten Gruppen haben sollte.

Das Vorliegen einer melancholischen Depression wird basierend auf den Ausgangsreaktionen auf die Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) und die Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) gemäß den DSM-IV-TR-Kriterien bestimmt durch das Vorhandensein von:

1. Einer von:

   1. Anhedonie – MADRS Frage (Q) 8 (Antworten [A] 2–6)
   2. Mangel an reaktiver Stimmung - MADRS Q 1 (A 6) oder Q 2 (A 6)

2. Mindestens drei von:

   1. Schlechtere Stimmung am Morgen - HAMD-17 Q 18 (A 1-2, falls in am angegeben)
   2. Terminale Schlaflosigkeit - HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Psychomotorische Veränderungen - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) oder Q 8 (A 2-4)
   4. Verminderter Appetit oder Gewicht – HAMD-17 Q 12 (A 2) oder Q 16 (A 2)
   5. Übermäßige Schuld – HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

Das Kriterium für die melancholische Depression im DSM-IV, dass sich Stimmung subjektiv von Schuldgefühlen unterscheidet, konnten die Forscher nicht beurteilen, da dies nicht von HAMD-17 oder MADRS gemessen wird. Jeder Teilnehmer, der diese Unterstichprobendefinitionen erfüllt, würde jedoch auch die vollständigen DSM-IV-TR-Kriterien erfüllen. Eine Gruppierungsvariable für melancholische Depression (codiert als 1 „vorhanden“ und 0 „nicht vorhanden“) wird erstellt und allen Teilnehmern wird ein Wert zugewiesen.

Basierend auf früheren Untersuchungen (Mallinckrodt et al., 2005; McGrath et al., 2008) erwarten die Forscher, dass die DSM-IV-Definition der melancholischen Depression irgendwo zwischen 15 und 50 % der Stichprobe vorhanden ist. Dieses potenzielle Ungleichgewicht in der Gruppengröße ist für die geplante Analysestrategie unter Verwendung von Cox-Regressionsmodellen nicht problematisch (im Gegensatz zu beispielsweise ungleichen Stichprobengrößen in ANOVA – siehe unten für eine detailliertere Beschreibung der geplanten Analyse), es sei denn, es gibt leere Zellen in Modell (z. B. keine Responder in der „nicht melancholischen“ Gruppe). Dies würde die Schätzung eines Modells ausschließen, obwohl es immer noch klinisch nützliche Informationen wären.

Melancholie ist typischerweise mit einem erhöhten Schweregrad der Erkrankung verbunden und daher könnte man eine niedrigere Prävalenz in einer RCT erwarten, die nur ambulante Patienten einbezieht und Teilnehmer mit signifikanter Suizidalität und Komorbidität ausschließt. Daher haben die Forscher die Kriterien zur Definition des Vorhandenseins der Kriterien A1, B1, B2, B3 und B5 so locker wie möglich gemacht. Sollte diese Definition mehr als 45 % der Stichprobe umfassen, würden die Forscher dies als zu weit gefasst betrachten, da sie nicht mit früheren Untersuchungen zur Prävalenz melancholischer Depression übereinstimmt, die in der Stichprobe zu erwarten wäre. In diesem Szenario wird die Definition so geändert, dass für HAMD-17 Q8, Q9 und Q17 eine Punktzahl von 3 und für MADRS Q8 eine Punktzahl von 4 oder mehr erforderlich ist. Sollte diese neue Definition immer noch unangemessen weit gefasst sein (>45 % der Stichprobe), werden die Forscher eine dritte Definition verwenden, die ebenfalls eine Punktzahl von 4 oder mehr für HAMD-17 Q8, Q9 und Q17 und eine Punktzahl von 6 oder mehr für MADRS erfordert Q8 und eine Punktzahl von 2 auf HAMD-17 Q18 (wenn der Spezifizierer angibt, dass die Stimmung morgens schlechter ist). Zwischen diesen drei Definitionen ist es wahrscheinlich, dass es eine angemessene Prävalenz unter 45 % der Stichprobe gibt. Wenn die Forscher auf das gegenteilige Problem stoßen, so dass die Prävalenz weniger als 15 % beträgt, werden die Forscher die anfängliche Definition lockern, sodass nur 2 der Kriterien B1, B2, B3, B4 und B5 benötigt werden. Wenn die Forscher immer noch keine Prävalenz zwischen 15 und 45 % oder eine Prävalenz in diesem Bereich erhalten, aber leere Zellen im Cox-Modell vorhanden sind, können die Forscher leider nicht mit dem entsprechenden Teil der Analyse fortfahren (Analyse C, D und E, wie unten beschrieben).

Der zweite Schritt der Analyse umfasst die Berechnung der Endpunkte der Studie. Es werden zwei primäre Endpunkte berechnet:

1. MADRS-Ansprechraten, definiert als 50 %ige Reduktion der Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert
2. Modifizierte MADRS-Ansprechraten, definiert als eine 50 %-Punktzahlreduktion gegenüber dem Ausgangswert, berechnet ohne Punkt 4 (weniger Schlaf).

Ein Teil der Analyse für Hypothese 2 mit MADRS-Ansprechraten (Analyse D, siehe unten) wird nur durchgeführt, wenn der Cronbach-Alpha-Wert für das modifizierte MADRS zu Studienbeginn mindestens 0,80 oder innerhalb von 0,10 des unmodifizierten MADRS-Alpha liegt und immer noch nach Standardkonvention akzeptabel (mindestens .70). Angesichts der vorgeschlagenen Hypothesentests (siehe unten) werden die Ansprechraten zu jedem Zeitpunkt vom Ausgangswert bis einschließlich Ende Woche 6 berechnet. Daten aus Studien, die länger als 6 Wochen dauerten, werden nicht verwendet.

Der dritte Schritt in der Analyse umfasst das Testen von Hypothesen. Die MADRS-Ansprechraten zwischen Quetiapin (150–300 mg/Tag) und Placebogruppen werden mit einer Cox-Proportional-Hazard-Regressionsanalyse bewertet. Das interessierende Ergebnis ist das MADRS-Ansprechen zu einem beliebigen Zeitpunkt nach dem Ausgangswert bis Woche 6, was den letzten Studienendpunkt darstellt, der allen vier Studien gemeinsam ist.

Um die Hypothese zu testen, dass eine Monotherapie mit hochdosiertem Quetiapin (150–300 mg/Tag) bei Teilnehmern mit melancholischer Depression wirksamer ist, werden die Forscher eine Cox-Regressionsanalyse (Analyse C) durchführen, bei der die MADRS-Ansprechraten zwischen Quetiapin (150–300 mg/Tag) und Placebo-Gruppen, wobei die kategoriale Gruppierungsvariable melancholische Depression als Kovariate aufgenommen und auf eine Wechselwirkung zwischen der Behandlungsgruppe (Quetiapin 150-300 mg/Tag vs. Placebo) und melancholischer Depression (vorhanden vs. nicht vorhanden) getestet wurde.

Wenn die Forscher basierend auf Weisler et al., (2012) eine Placebo-Ansprechrate von 30 % und eine Ansprechrate von 50 % auf Quetiapin 150–300 mg/Tag (und N = 1570) annehmen, sagt eine simulierte Cox-Regression das Gesamtansprechen auf die Behandlung voraus , die die Forscher in Stata 13 durchführten, ergab eine Hazard Ratio von 1,6 (p < 0,001). Der Stpower-Befehl zeigte, dass eine Cox-Regression und eine Gesamtansprechrate von 42 % (50 % Behandlung, 30 % Placebo) eine Hazard Ratio von 1,6 bei a = 0,05 mit 80 % Power und einem N-Wert von 339 erkennen konnten. Es wird normalerweise empfohlen, dass zum Nachweis eines Untergruppen-Behandlungseffekts mit ausreichender Aussagekraft die minimal erforderliche Stichprobengröße zum Nachweis eines Behandlungsansprechens mit vier multipliziert wird (Brookes et al., 2004). Daher würden die Forscher eine Subgruppenanalyse mit einer Stichprobe von 1570 (> 4x 339) als ausreichend erachten, um eine potenzielle Wechselwirkung, falls vorhanden, nachzuweisen. Die Forscher führten auch eine zweite simulierte Cox-Regression mit einer Stichprobe von 1570 (30 % Melancholiker; 70 % Nicht-Melancholiker, und unter der Annahme, dass das Verhältnis von 935 Behandlung:635 Placebo auch für jede Untergruppe zutreffen würde) mit einer Gesamtansprechrate von 42 % durch. eine Ansprechrate von 30 % in den Placebogruppen (unabhängig vom Melancholiestatus) und ein Unterschied von 10 % in der Ansprechrate zwischen der melancholischen Behandlungsgruppe und der nicht-melancholischen Behandlungsgruppe (was angesichts der vorhergesagten Anzahl von Gesamtansprechen in der Behandlungsgruppe eine Rate von 47 ergibt % in der nicht-melancholischen Behandlungsgruppe und 57 % in der melancholischen Behandlungsgruppe) und fanden heraus, dass die getestete Wechselwirkung statistisch signifikant war, sodass in der Behandlungsgruppe die Ansprechwahrscheinlichkeit für Patienten mit melancholischer Depression höher war als für nicht-melancholische Depression (HR 1,7, p < .001). Daher halten die Forscher die vorgeschlagene Analyse für ausreichend aussagekräftig, um einen kleinen Untergruppen-Behandlungseffekt unter der Annahme des vorhergesagten Gesamtbehandlungseffekts zu erkennen (basierend auf Weisler et al., 2012).

Sollte die in Analyse C getestete Wechselwirkung nicht signifikant sein, aber es gibt einen rohen Anteilsunterschied von > 0,10 für die Ansprechraten zwischen den melancholischen und nicht-melancholischen Gruppen, die Quetiapin 150–300 mg/Tag erhielten, als sekundäre Analyse für Hypothese 2, die Forscher vergleicht auch die MADRS-Ansprechraten zwischen Teilnehmern mit melancholischer Depression und nicht-melancholischer Depression, die nach dem Zufallsprinzip der Behandlung mit Quetiapin zugeteilt wurden, mit einem Proportionstest mit unabhängigen Stichproben (Analyse D). Das interessierende Ergebnis ist das Vorhandensein einer positiven MADRS-Reaktion zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Baseline bis zum Ende von Woche 6. Bei einer angenommenen Prävalenz von 30 % für melancholische Depressionen könnten die Forscher einen Anteilsunterschied von nur 0,10 feststellen (Cohenh = 0,20, was "klein" ist) mit 90% Leistung (Leistungsanalyse durchgeführt mit G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

Die meisten, wenn nicht alle Teilnehmer mit melancholischer Depression werden zu Beginn an Schlaflosigkeit gelitten haben. Um zu zeigen, dass die verbesserte Wirksamkeit von hochdosiertem Quetiapin (150–300 mg/Tag) bei Teilnehmern mit melancholischer Depression nicht einfach auf die schlaffördernden Eigenschaften von Quetiapin zurückzuführen ist, werden die Forscher eine Cox-Regression (Analyse E) durchführen, bei der modifiziertes MADRS verglichen wird Ansprechraten zwischen der Quetiapin- (150–300 mg/Tag) und der Placebo-Gruppe, wobei die kategoriale Gruppierungsvariable „Melancholische Depression“ als Kovariate aufgenommen und auf eine Wechselwirkung zwischen der Behandlungsgruppe (Quetiapin 150–300 mg/Tag vs. Placebo) und Melancholische Depression getestet wurde (vorhanden vs. nicht vorhanden). Da die modifizierten MADRS-Ansprechraten kein Element „weniger Schlaf“ enthalten, können die Forscher, wenn es eine signifikante Wechselwirkung gibt, die auf höhere modifizierte MADRS-Ansprechraten bei Personen mit melancholischer Depression hindeutet, vernünftigerweise schlussfolgern, dass die Überlegenheit von hochdosiertem Quetiapin für Menschen mit melancholische Depression war nicht einfach auf seine Fähigkeit zurückzuführen, bei diesen Teilnehmern Schlaf zu induzieren.

Überlebenskurven, die die Ansprechraten für jedes Cox-Modell darstellen, werden ebenfalls gezeichnet, um die Visualisierung der Daten zu erleichtern. Da das Cox-Regressionsmodell davon ausgeht, dass die Hazard Ratio zwischen jeder Behandlung und der Referenzgruppe konstant ist, werden die Forscher untersuchen, ob diese Annahme verletzt wird. Dies wird durch den Vergleich von Modellen mit und ohne Wechselwirkung zwischen Behandlung und Zeit unter Verwendung eines Likelihood-Quotienten-Tests erreicht. Wenn die Verhältnismäßigkeit verletzt wird, verwenden die Forscher eine eingeschränkte Analyse der mittleren Überlebenszeit, wie von Royston und Parmar vorgeschlagen (Royston und Parmar 2013). Unabhängig davon, ob eine Wechselwirkung vorliegt oder nicht, vergleichen die Forscher die Ansprechraten in jeder Behandlungswoche.