Depresión melancólica e insomnio como predictores de respuesta a quetiapina en pacientes con depresión mayor

Las tasas de respuesta, incluso para los antidepresivos mejor establecidos, son bajas y rara vez superan el 30%. Esto probablemente se deba al hecho de que la depresión es un trastorno heterogéneo. Usando el DSM-5, dos pacientes diagnosticados con depresión pueden no compartir un solo síntoma. Los antidepresivos también varían considerablemente en su mecanismo de acción, y las investigaciones han demostrado que los antidepresivos también difieren en su capacidad para tratar ciertos síntomas. Por lo tanto, existe una gran necesidad de comprender qué pacientes responden a qué antidepresivos.

La quetiapina se usa comúnmente para tratar la depresión mayor y el insomnio, aunque existe la opinión generalizada de que la sedación es la base de su efecto antidepresivo. A diferencia de la mayoría de los antidepresivos que se unen a uno o dos sitios receptores, la quetiapina tiene un amplio mecanismo de acción y se une a más de una docena de receptores de neurotransmisores, con diversas afinidades, en dosis clínicamente relevantes. Debido a esto, la quetiapina tiene la capacidad de producir diferentes efectos en diferentes dosis, en las que la ocupación relativa en los sitios receptores de neurotransmisores cambia en consecuencia. Esto se evidencia por el amplio rango de dosis de quetiapina que varía según el trastorno que se esté tratando (por ejemplo, dosis más altas para la esquizofrenia que para la depresión mayor).

En dosis bajas (p. ej., 50 mg/día), la quetiapina tiene más afinidad por los receptores de histamina y adrenérgicos, cuyo bloqueo se supone que produce sedación. Estas son las dosis en las que la quetiapina se usa comúnmente como ayuda para dormir. En dosis más altas (150-300 mg/día), la quetiapina tiene una mayor afinidad por los receptores de serotonina y produce una mayor inhibición de la recaptación de norepinefrina, que se cree que es la base de su efecto antidepresivo, que en dosis más bajas, a las que es más probable que se una. a la histamina y los receptores adrenérgicos. No en vano, se recomiendan dosis de 150-300 mg/día para el tratamiento de la depresión. Sin embargo, es desconcertante que en un ensayo (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) se encontró que 50 mg/día de quetiapina eran tan efectivos como 150 y 300 mg/día como monoterapia para pacientes con depresión mayor. Aunque existe evidencia de que el efecto antidepresivo de la quetiapina en dosis altas es independiente de su efecto sedante, según el conocimiento de los investigadores, ningún estudio ha evaluado adecuadamente si la quetiapina en dosis bajas es un antidepresivo eficaz en pacientes con depresión que actualmente no experimentan insomnio.

La quetiapina en dosis altas no tiene un efecto antidepresivo de amplio espectro, pero parece ser más eficaz en el tratamiento de ciertos síntomas depresivos, que incluyen falta de placer/interés, pensamientos de culpa/pesimismo, sueño reducido, apetito reducido y ansiedad/tensión, que comúnmente coexisten en un subtipo depresivo conocido como depresión melancólica. Esto no es sorprendente porque se sabe que la depresión melancólica responde a los medicamentos que aumentan la neurotransmisión de serotonina y norepinefrina, en comparación con los antidepresivos serotoninérgicos selectivos. Según el conocimiento de los investigadores, ningún estudio ha examinado si los pacientes con depresión melancólica al inicio responden mejor a la quetiapina, aunque el hecho de que la quetiapina parece ser más eficaz en el tratamiento de los síntomas comunes en la depresión melancólica, así como el hecho de que la quetiapina tiene un efecto activo metabolito nor-quetiapina con fuerte afinidad para inhibir la recaptación de norepinefrina, sugiere que este puede ser el caso. Dado que el insomnio se considera un síntoma de la depresión melancólica, también sería pertinente demostrar que el efecto de la quetiapina sobre la depresión melancólica no se debe a su efecto sedante.

Dado el tiempo de retraso conocido entre el inicio de los antidepresivos y la respuesta (aproximadamente 4 a 6 semanas), la prescripción de prueba y error es un proceso inevitablemente largo. Una mejor comprensión de los predictores de respuesta a medicamentos como la quetiapina conducirá a un tratamiento más oportuno y eficaz de los pacientes con depresión, así como a una reducción de la carga financiera de las enfermedades para la sociedad en su conjunto.

Investigaciones anteriores han demostrado que el efecto antidepresivo de la quetiapina en dosis altas (150-300 mg/día) es independiente de sus propiedades inductoras del sueño (Trivedi et al., 2013), aunque según el conocimiento de los investigadores, ningún estudio ha abordado adecuadamente esta cuestión. usando solo dosis bajas (50 mg/día) de quetiapina. Para probar esta hipótesis, los investigadores están utilizando datos de 366 participantes en D1448C00001 (grupo de 50 mg/día [n = 182] y grupo de placebo [n = 184] únicamente; Weisler et al., 2009) porque, hasta donde los investigadores saben, es el único ensayo de monoterapia con quetiapina XR para la depresión mayor que utilizó dosis de 50 mg/día.

El primer paso en el análisis de la Hipótesis 1 consistirá en clasificar a los participantes en dos grupos: depresión con insomnio y depresión sin insomnio. Debe haber un número equilibrado de pacientes en cada grupo que recibió quetiapina o placebo, ya que la aleatorización debe tener intervenciones equilibradas entre cualquier grupo definido post-hoc.

La presencia de insomnio se determinará en función de las respuestas a la línea de base HAMD-17** y MADRS** de acuerdo con los siguientes criterios:

(a) Ambos:

1. Sueño reducido - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Insomnio - HAMD-17 Q 4 (A 2) o Q 5 (A 2) o Q6 (A 2)

La definición de insomnio de los investigadores se basa en dos instrumentos estándar de oro diseñados para evaluar el criterio A4 del DSM "insomnio" requerido para el diagnóstico de un episodio depresivo mayor. La definición de los investigadores se hizo deliberadamente amplia para capturar a todos los participantes con sueño reducido en contraste con aquellos con sueño normal o hipersomnia. Es poco probable que esta definición pase por alto a algún participante que experimente problemas de sueño al inicio del estudio. Además, se consideraría que los participantes que cumplen cualquiera de estos criterios experimentan insomnio como un síntoma de depresión en la mayoría de los demás entornos clínicos y de investigación. Los investigadores han solicitado para esta definición que los participantes tengan problemas de sueño tanto en MADRS como en HAMD-17, de modo que haya acuerdo entre el insomnio autoinformado de los participantes (MADRS) y el insomnio calificado por el médico (HAMD-17). Esto también hace que los resultados sean potencialmente más relevantes para un entorno clínico en el que los médicos evalúan la presencia de síntomas depresivos, incluido el insomnio, mediante preguntas sencillas con validez aparente, como las del HAMD-17, y no suelen confiar únicamente en los cuestionarios de autoinforme del paciente. .

Según investigaciones anteriores (YòÈargòn et al., 1997), se espera que hasta aproximadamente el 20 % de los participantes hayan experimentado hipersomnia al inicio del estudio, y otros (hasta el 20 %) habrán tenido patrones de sueño normales. Por lo tanto, uno podría predecir razonablemente que entre el 60 y el 80 % de los participantes cumplirían con la definición de "insomnio" de los investigadores. Si la variable de agrupación de insomnio de los investigadores es demasiado inclusiva hasta el punto de que más del 90% de los participantes están en el grupo de "insomnio", o si no hay respondedores en el grupo "sin insomnio", entonces los investigadores utilizarán una definición alternativa que requiere la puntuación MADRS Q4 sea 4 o superior. En caso de que las categorías aún estén desequilibradas, los investigadores crearán una nueva variable de agrupación que defina la presencia de una "alteración del sueño alta" en contraste con la "perturbación del sueño baja". La presencia de un trastorno del sueño alto se definirá como una puntuación de 4 o más en las preguntas 4, 5 y 6 sumadas de HAMD-17 (las puntuaciones sumadas van de 0 a 6), así como una puntuación de 4 o más en MADRS Pregunta 4 (rango de 0 a 6). Esta definición es idéntica a una definición de "alto trastorno del sueño" utilizada en investigaciones anteriores (Trivedi et al., 2013), aunque los investigadores agregaron la estipulación de que la puntuación inicial de MADRS Q4 sea 4 o superior para que haya consistencia entre la autoevaluación. informe y evaluaciones con calificación clínica. Es poco probable que más del 90 % de los participantes se clasifiquen como que tienen un "alto trastorno del sueño" según esta definición (Trivedi et al., 2013) y, por lo tanto, representa una variable de agrupación potencialmente más equilibrada. Esta nueva variable de "alta alteración del sueño" solo necesitaría usarse en una parte del análisis (Análisis A, ver a continuación) como una alternativa a la variable de agrupación "insomnio".

Si los investigadores no pueden determinar una variable de agrupación adecuada de "insomnio" o "alto trastorno del sueño", lamentablemente no podrán continuar con el análisis correspondiente (Análisis A, como se describe a continuación).

El segundo paso en el análisis de la Hipótesis 1 implicará calcular los puntos finales del estudio. Se calcularán dos puntos finales primarios:

1. Tasas de respuesta de MADRS, definidas como una reducción del puntaje del 50 % desde el inicio
2. Tasas de respuesta de MADRS modificadas, definidas como una reducción del 50 % en la puntuación desde el inicio calculada sin el punto 4 (reducción del sueño).

La prueba de la Hipótesis 1 con índices de respuesta de MADRS modificada (Análisis B, ver a continuación) solo se realizará si el valor del alfa de Cronbach para la MADRS modificada al inicio es al menos .80 o dentro de .10 del alfa de MADRS sin modificar y sigue siendo aceptable para convención estándar (al menos .70). Dadas las pruebas de hipótesis propuestas (ver a continuación), las tasas de respuesta se calcularán en cada punto de tiempo desde el inicio hasta el final de la semana 6 inclusive.

El tercer paso en el análisis de la Hipótesis 1 involucrará la prueba de hipótesis.

Primero, los investigadores compararán las tasas de respuesta de MADRS entre los participantes con depresión e insomnio y los participantes con depresión y sin insomnio (comparación alternativa, trastornos del sueño elevados frente a trastornos del sueño reducidos) que fueron asignados al azar para recibir quetiapina 50 mg/día (Análisis A). Los investigadores están tratando de establecer que los participantes con insomnio tuvieron una respuesta mayor que los que no tenían insomnio y, por lo tanto, no se necesita una comparación con el placebo. El resultado de interés será la presencia de una respuesta MADRS positiva en cualquier momento después del inicio (es decir, Día 4, Semana 1, Semana 2, Semana 4 y Semana 6). Si bien esta estrategia de análisis no es equivalente a una prueba de interacción formal del efecto de un tratamiento de subgrupo, que tendría un poder estadístico inadecuado en esta muestra, los investigadores consideran que es apropiado proporcionar un respaldo preliminar para un efecto de subgrupo que podría evaluarse con investigaciones futuras.

Se supone que el 80 % de la muestra estará en el grupo de insomnio y el 20 % en el grupo sin insomnio, y que el 50 % de los participantes en cualquiera de los grupos habrá recibido quetiapina.

Si los investigadores realizaron una prueba z de proporción unilateral de dos muestras para evaluar la predicción (% de respuesta de insomnio > % de ausencia de respuesta de insomnio) con un valor alfa de 0,05, sería capaz de detectar una diferencia de proporción de 0,22 con 80 % de potencia estadística (análisis de potencia realizado con G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Esto corresponde a un tamaño del efecto Cohen h de .45, que es "pequeño" bordeando el tamaño "mediano" por convención. Teniendo en cuenta que la tasa de respuesta al placebo fue del 30 %, si bien no hay consenso sobre lo que representa un efecto de subgrupo clínicamente significativo, los investigadores considerarían que una tasa de respuesta de subgrupo que abarque un 22 % adicional sería clínicamente significativa y digna de informarse (especialmente en un área de medicamento donde las tasas de respuesta son típicamente < 50%). Además, los investigadores tendrían el poder estadístico adecuado para detectar un tamaño del efecto que no sea ni demasiado grande ni trivial (es decir, dentro del rango de pequeño a mediano) y, por lo tanto, la prueba tiene el poder adecuado.

Para demostrar que el efecto antidepresivo de quetiapina 50 mg/día no se debió a sus propiedades inductoras del sueño, los investigadores realizarán una prueba unilateral de proporciones que comparará las tasas de respuesta MADRS modificadas entre los grupos de quetiapina 50 mg/día y placebo (Análisis B). Una vez más, el resultado de interés será la presencia de una respuesta MADRS positiva en cualquier momento después del inicio (es decir, el día 4, la semana 1, la semana 2, la semana 4 y la semana 6). No es necesario utilizar la variable de agrupación de insomnio en este análisis porque las tasas de respuesta de la MADRS modificada no incluyen un elemento de "reducción del sueño", y si hay tasas de respuesta de la MADRS modificada significativamente más altas en el grupo de quetiapina, se puede concluir razonablemente que la El efecto antidepresivo de la quetiapina en dosis bajas no se debió a su capacidad para inducir el sueño en los participantes que padecían insomnio (no hay otros ítems sobre el sueño en la MADRS). El Análisis B también proporciona una estrategia de análisis alternativa para comprender el papel de la mejora del sueño en la eficacia de la quetiapina en dosis bajas en caso de que los investigadores no puedan generar una variable de agrupación de insomnio significativa para usar en

Análisis A.

Sabiendo que el tamaño de la muestra en el estudio original era 366 (184 con placebo), los investigadores podrían detectar una diferencia de proporción de 0,12 (es decir, .30 para el placebo frente a 0,42 para el tratamiento, según los resultados del estudio original), lo que corresponde a una h de Cohen de 0,26, con 80% de potencia usando un valor alfa de .05, y, por lo tanto, este análisis tendría la potencia adecuada (análisis de potencia realizado con G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). En esencia, los investigadores simplemente quieren intentar replicar los hallazgos del estudio original utilizando tasas de respuesta MADRS modificadas.

Estrictamente hablando, las pruebas de proporciones brindan información completa solo cuando el período de riesgo para todos los sujetos es el mismo. Con los ensayos clínicos, la censura es común. Una forma de probar la interacción del grupo de tratamiento y el estado del sueño es realizar una prueba de rango logarítmico estratificada. Los investigadores realizarán la prueba de clasificación logarítmica estratificada para examinar si la duración de la respuesta MADRS es la misma entre los grupos de sueño. Una estadística significativa de chi-cuadrado, ponderada por el tamaño del estrato, indicaría que la quetiapina en dosis bajas es más eficaz para las personas con insomnio.

Hipótesis 2: ¿La quetiapina en dosis altas (150 - 300 mg/día) es más eficaz para los pacientes que presentan depresión melancólica al inicio del tratamiento? Para probar esta hipótesis, los investigadores están utilizando datos de D1448C00001 (solo brazos de 150 mg, 300 mg y placebo; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (solo brazos de 150 mg, 300 mg y placebo, excluyendo el brazo de duloxetina; Cutler et al., 2009) ), D1448C00003 (brazos de quetiapina y placebo; Bortnick et al., 2011) y D1448C00004 (solo brazos de quetiapina y placebo, excluyendo escitalopram; Wang et al., 2012) para realizar un análisis agrupado. Se prefiere un análisis agrupado ya que los investigadores tendrán suficiente poder estadístico para detectar una interacción de subgrupos (consulte el plan de análisis a continuación). Este análisis agrupado incluiría datos de 1570 participantes (n = 935 para quetiapina 150 mg/día; n = 635 para placebo).

El primer paso en el análisis de esta hipótesis consistirá en clasificar a los participantes en dos grupos: depresión melancólica y depresión no melancólica. Esta definición se aplicará a todos los participantes de los cuatro ECA que recibieron quetiapina (150 a 300 mg/día) o placebo. Debe haber un número equilibrado de pacientes en cada grupo, ya que la aleatorización debe tener intervenciones equilibradas entre cualquier grupo definido post-hoc.

La presencia de depresión melancólica se determinará en función de las respuestas iniciales a la escala de calificación de depresión de Hamilton (HAMD-17) y la escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) según los criterios DSM-IV-TR por la presencia de:

1. Uno de:

   1. Anhedonia - MADRS Pregunta (Q) 8 (Respuestas [A] 2-6)
   2. Falta de estado de ánimo reactivo - MADRS Q 1 (A 6) o Q 2 (A 6)

2. Al menos tres de:

   1. Estado de ánimo peor por la mañana - HAMD-17 Q 18 (A 1-2 si se especifica en la mañana)
   2. Insomnio terminal - HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Cambios psicomotores - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) o Q 8 (A 2-4)
   4. Disminución del apetito o del peso - HAMD-17 Q 12 (A 2) o Q 16 (A 2)
   5. Culpa excesiva - HAMD-17 P 2 (A 2-4).

Los investigadores no pudieron evaluar el criterio para la depresión melancólica del DSM-IV de que el estado de ánimo sea subjetivamente diferente de la culpa en la evaluación porque esto no se mide con HAMD-17 o MADRS. Sin embargo, cualquier participante que cumpla con las definiciones de esta submuestra también cumplirá con todos los criterios del DSM-IV-TR. Se creará una variable de agrupación para la depresión melancólica (codificada como 1 "presente" y 0 "ausente") y se asignará un valor a todos los participantes.

Con base en investigaciones anteriores (Mallinckrodt et al., 2005; McGrath et al., 2008), los investigadores esperan que la definición DSM-IV de depresión melancólica esté presente entre el 15 y el 50 % de la muestra. Este desequilibrio potencial en el tamaño del grupo no es problemático para la estrategia analítica planificada que utiliza modelos de regresión de Cox (a diferencia de tener tamaños de muestra desiguales en ANOVA, por ejemplo; consulte a continuación para obtener una descripción más detallada del análisis planificado) a menos que haya celdas vacías en el modelo (por ejemplo, ningún respondedor en el grupo "no melancólico"). Esto impediría la estimación de un modelo, aunque seguiría siendo información clínicamente útil.

La melancolía generalmente se asocia con una mayor gravedad de la enfermedad y, por lo tanto, se podría esperar una prevalencia más baja en un ECA que solo incluye pacientes ambulatorios y excluye a los participantes con tendencias suicidas y comorbilidad significativas. Por lo tanto, los investigadores han hecho que los criterios para definir la presencia del criterio A1 B1 B2 B3 y B5 sean lo más flexibles posible. Si esta definición abarcara más del 45 % de la muestra, los investigadores la considerarían demasiado amplia, ya que no es consistente con investigaciones previas sobre la prevalencia de la depresión melancólica que se esperaría en la muestra. En este escenario, la definición se cambiará de modo que se necesita una puntuación de 3 en HAMD-17 Q8, Q9 y Q17, y se necesita una puntuación de 4 o más en MADRS Q8. Si esta nueva definición sigue siendo inapropiadamente amplia (>45 % de la muestra), los investigadores utilizarán una tercera definición que también requiere una puntuación de 4 o más en HAMD-17 Q8, Q9 y Q17, una puntuación de 6 o más en MADRS Q8 y una puntuación de 2 en HAMD-17 Q18 (si el especificador indica que el estado de ánimo empeora por la mañana). Entre estas tres definiciones es probable que exista una prevalencia adecuada por debajo del 45% de la muestra. Si los investigadores encuentran el problema opuesto, de modo que la prevalencia es inferior al 15 %, relajarán la definición inicial de modo que solo se necesitan 2 de los criterios B1, B2, B3, B4 y B5. Si los investigadores aún no pueden obtener una prevalencia entre el 15 y el 45 %, o una prevalencia en este rango pero hay celdas vacías en el modelo de Cox, lamentablemente los investigadores no podrán continuar con la parte correspondiente del análisis (Análisis C, D y E, como se describe a continuación).

El segundo paso del análisis consistirá en calcular los puntos finales del estudio. Se calcularán dos puntos finales primarios:

1. Tasas de respuesta de MADRS, definidas como una reducción del puntaje del 50 % desde el inicio
2. Tasas de respuesta de MADRS modificadas, definidas como una reducción del 50 % en la puntuación desde el inicio calculada sin el punto 4 (reducción del sueño).

Una parte del análisis de la Hipótesis 2 con tasas de respuesta de MADRS (Análisis D, ver a continuación) solo se llevará a cabo si el valor alfa de Cronbach para la MADRS modificada al inicio es al menos 0,80 o dentro de 0,10 del alfa MADRS no modificado y aún aceptable por convención estándar (al menos .70). Dadas las pruebas de hipótesis propuestas (ver a continuación), las tasas de respuesta se calcularán en cada punto de tiempo desde el inicio hasta el final de la semana 6 inclusive. No se utilizarán los datos de los ensayos que duraron más de 6 semanas.

El tercer paso en el análisis implicará la prueba de hipótesis. Las tasas de respuesta MADRS entre los grupos de quetiapina (150-300 mg/día) y placebo se evaluarán con un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox. El resultado de interés será la respuesta MADRS en cualquier momento después del inicio hasta la Semana 6, que representa el último punto final del ensayo común a los cuatro estudios.

Para probar la hipótesis de que la monoterapia con dosis altas de quetiapina (150-300 mg/día) será más eficaz para los participantes con depresión melancólica, los investigadores realizarán un análisis de regresión de Cox (Análisis C) comparando las tasas de respuesta MADRS entre la quetiapina (150-300 mg/día) mg/día) y los grupos de placebo, además de incluir la variable de agrupación de depresión melancólica categórica como covariable y probar la interacción entre el grupo de tratamiento (quetiapina 150-300 mg/día frente a placebo) y la depresión melancólica (presente frente a no presente).

Si los investigadores asumen, según Weisler et al., (2012), una tasa de respuesta al placebo del 30 % y una tasa de respuesta de 150-300 mg/día de quetiapina del 50 % (y N = 1570), una regresión de Cox simulada que predice la respuesta general al tratamiento , que los investigadores ejecutaron en Stata 13, arrojó una razón de riesgo de 1,6 (p < 0,001). El comando Stpower mostró que una regresión de Cox y una tasa de respuesta general del 42 % (50 % tratamiento, 30 % placebo) podía detectar un cociente de riesgos instantáneos de 1,6 a = 0,05 con una potencia del 80 % con un valor N de 339. Por lo general, se recomienda que para detectar un efecto de tratamiento de subgrupos con la potencia adecuada, el tamaño de muestra mínimo requerido para detectar una respuesta al tratamiento se multiplique por cuatro (Brookes et al., 2004). Por lo tanto, los investigadores considerarían adecuado un análisis de subgrupos con una muestra de 1570 (> 4x 339) para detectar una interacción potencial, si existe. Los investigadores también realizaron una segunda regresión de Cox simulada con una muestra de 1570 (30 % melancólicos; 70 % no melancólicos, y asumiendo que la proporción de 935 tratamientos:635 placebo también sería cierta para cada subgrupo) con una tasa de respuesta general del 42 %. una tasa de respuesta del 30 % en los grupos de placebo (independientemente del estado de melancolía) y una diferencia de la tasa de respuesta del 10 % entre el grupo de tratamiento melancólico y el grupo de tratamiento no melancólico (que, dado el número previsto de respuestas generales en el grupo de tratamiento, deja una tasa de 47 % en el grupo de tratamiento no melancólico y 57 % en el grupo de tratamiento melancólico) y encontró que la interacción probada fue estadísticamente significativa, de modo que en el grupo de tratamiento las probabilidades de respuesta fueron mayores para aquellos con depresión melancólica frente a depresión no melancólica (HR 1.7, p < .001). Por lo tanto, los investigadores consideran que el análisis propuesto tiene la potencia adecuada para detectar un efecto de tratamiento de un pequeño subgrupo asumiendo el efecto de tratamiento general previsto (basado en Weisler et al., 2012).

Si la interacción probada en el Análisis C no es significativa, pero hay una diferencia de proporción bruta de > 0,10 para las tasas de respuesta entre los grupos melancólicos y no melancólicos que recibieron quetiapina 150-300 mg/día, como análisis secundario para la Hipótesis 2, los investigadores también comparará las tasas de respuesta de MADRS entre participantes con depresión melancólica y depresión no melancólica que fueron asignados al azar para recibir quetiapina con una prueba de proporción de muestras independientes (Análisis D). El resultado de interés será la presencia de una respuesta MADRS positiva en cualquier momento después del inicio hasta el final de la semana 6. Con una supuesta prevalencia del 30 % para la depresión melancólica, los investigadores podrían detectar una diferencia de proporción tan pequeña como 0,10 (Cohen h = .20, que es "pequeño") con un 90 % de potencia (análisis de potencia realizado con G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

La mayoría, si no todos, los participantes con depresión melancólica habrán experimentado insomnio al inicio del estudio. Para mostrar que la eficacia mejorada de la quetiapina en dosis altas (150-300 mg/día) para los participantes con depresión melancólica no se debió simplemente a las propiedades inductoras del sueño de la quetiapina, los investigadores realizarán una regresión de Cox (Análisis E) comparando MADRS modificado tasas de respuesta entre los grupos de quetiapina (150-300 mg/día) y placebo, al tiempo que se incluye la variable de agrupación de depresión melancólica categórica como covariable y se prueba una interacción entre el grupo de tratamiento (quetiapina 150-300 mg/día frente a placebo) y la depresión melancólica (presente vs no presente). Debido a que las tasas de respuesta modificadas de MADRS no incluyen un elemento de "reducción del sueño", si existe una interacción significativa que sugiera tasas de respuesta modificadas de MADRS más altas en personas con depresión melancólica, los investigadores pueden concluir razonablemente que la superioridad de la quetiapina en dosis altas para personas con la depresión melancólica no se debió simplemente a su capacidad para inducir el sueño en estos participantes.

También se trazarán curvas de supervivencia que representan las tasas de respuesta para cada modelo de Cox para ayudar a visualizar los datos. Dado que el modelo de regresión de Cox asume que la relación de riesgo entre cualquier tratamiento y el grupo de referencia es constante, los investigadores examinarán si se viola esta suposición. Esto se logrará comparando modelos con y sin una interacción tratamiento x tiempo utilizando una prueba de razón de verosimilitud. Si se viola la proporcionalidad, los investigadores utilizarán un análisis de tiempo de supervivencia medio restringido como lo sugieren Royston y Parmar (Royston y Parmar 2013). Ya sea que exista una interacción o no, los investigadores compararán las tasas de respuesta en cada semana de tratamiento.