Melankolinen masennus ja unettomuus ennustavat vastetta ketiapiiniin potilailla, joilla on vakava masennus

Jopa vakiintuneimmilla masennuslääkkeillä vasteprosentti on huono, harvoin yli 30 %. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että masennus on heterogeeninen sairaus. DSM-5:tä käytettäessä kahdella potilaalla, joilla on diagnosoitu masennus, ei välttämättä ole yhtäkään oiretta. Myös masennuslääkkeiden vaikutusmekanismi vaihtelee huomattavasti, ja tutkimukset ovat osoittaneet, että masennuslääkkeiden kyky hoitaa tiettyjä oireita eroaa toisistaan. Siksi on suuri tarve ymmärtää, mitkä potilaat reagoivat mihinkin masennuslääkkeisiin.

Ketiapiinia käytetään yleisesti vaikean masennuksen ja unettomuuden hoitoon, vaikka yleisesti ollaan sitä mieltä, että sedaatio on sen masennusta ehkäisevän vaikutuksen taustalla. Toisin kuin useimmat masennuslääkkeet, jotka sitoutuvat yhteen tai kahteen reseptorikohtaan, ketiapiinilla on laaja vaikutusmekanismi ja se sitoutuu yli tusinaan välittäjäainereseptoriin vaihtelevilla affiniteetilla kliinisesti merkittävillä annoksilla. Tästä johtuen ketiapiinilla on kyky tuottaa erilaisia ​​vaikutuksia eri annoksilla, jolloin välittäjäainereseptorikohtien suhteellinen käyttöaste muuttuu vastaavasti. Tästä on osoituksena ketiapiinin laaja annostusalue, joka vaihtelee hoidettavan häiriön mukaan (esim. suuremmat annokset skitsofreniaan kuin vakavaan masennukseen).

Pienillä annoksilla (esim. 50 mg/vrk) ketiapiinilla on enemmän affiniteettia histamiini- ja adrenergisiin reseptoreihin, joiden salpauksen oletetaan johtavan sedaatioon. Nämä ovat annoksia, joissa ketiapiinia käytetään yleisesti unilääkkeenä. Suuremmilla annoksilla (150-300 mg/vrk) ketiapiinilla on suurempi affiniteetti serotoniinireseptoreihin ja se estää enemmän norepinefriinin takaisinottoa, minkä uskotaan olevan sen masennuslääkevaikutuksen taustalla, kuin pienemmillä annoksilla, joilla se todennäköisemmin sitoutuu. histamiiniin ja adrenergisiin reseptoreihin. Ei ole yllättävää, että 150-300 mg:n vuorokausiannoksia suositellaan masennuksen hoitoon. On kuitenkin hämmentävää, että yhdessä tutkimuksessa (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) 50 mg/vrk ketiapiinia todettiin yhtä tehokkaaksi kuin 150 ja 300 mg/vrk monoterapiana vakavasta masennuksesta kärsiville potilaille. Vaikka on näyttöä siitä, että suuren annoksen ketiapiinin masennuslääke on riippumaton sen rauhoittavasta vaikutuksesta, tutkijoiden tietämyksen mukaan mikään tutkimus ei ole riittävästi arvioinut, onko pieniannoksinen ketiapiini tehokas masennuslääke potilailla, joilla ei ole tällä hetkellä unettomuutta.

Suuriannoksisella ketiapiinilla ei ole laajakirjoista masennusta ehkäisevää vaikutusta, mutta se näyttää olevan tehokkain hoidettaessa tiettyjä masennusoireita, kuten nautinnon/kiinnostuksen puutetta, syyllisyyttä/pessimistisiä ajatuksia, vähentynyttä unta, vähentynyttä ruokahalua ja ahdistusta/jännitystä. esiintyy yleensä samanaikaisesti masennusalatyypissä, joka tunnetaan melankolisena masennuksena. Tämä ei ole yllättävää, koska melankolisen masennuksen tiedetään reagoivan lääkkeisiin, jotka lisäävät serotoniinin ja norepinefriinin hermovälitystä, verrattuna selektiivisiin serotonergisiin masennuslääkkeisiin. Tutkijoiden tietojen mukaan missään tutkimuksessa ei ole tutkittu, reagoivatko potilaat, joilla on melankolinen masennus lähtötilanteessa paremmin ketiapiinille, vaikka se tosiasia, että ketiapiini näyttää olevan tehokkain hoitamaan melankolisessa masennuksessa yleisiä oireita, sekä se tosiasia, että ketiapiinilla on aktiivinen vaikutus. metaboliitti nor-ketiapiini, jolla on vahva affiniteetti estämään norepinefriinin takaisinottoa, viittaa siihen, että näin voi olla. Koska unettomuutta pidetään melankolisen masennuksen oireena, olisi myös aiheellista osoittaa, että ketiapiinin vaikutus melankoliseen masennukseen ei johdu sen rauhoittavasta vaikutuksesta.

Kun otetaan huomioon masennuslääkkeen aloittamisen ja vasteen välinen tiedossa oleva viive (noin 4–6 viikkoa), yrityksen ja erehdyksen perusteella tapahtuva lääkkeen määrääminen on väistämättä pitkä prosessi. Ketiapiinin kaltaisten lääkkeiden vasteen ennustajien parempi ymmärtäminen johtaa masennuspotilaiden oikea-aikaisempaan ja tehokkaampaan hoitoon sekä sairauksien taloudellisen taakan pienenemiseen koko yhteiskunnalle.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että suuren annoksen (150-300 mg/vrk) ketiapiinin masennuslääkevaikutus on riippumaton sen unta indusoivista ominaisuuksista (Trivedi et al., 2013), vaikka tutkijoiden tietämyksen mukaan mikään tutkimus ei ole käsitellyt tätä kysymystä riittävästi. käyttämällä vain pieniä annoksia (50 mg/vrk) ketiapiinia. Tämän hypoteesin testaamiseksi tutkijat käyttävät tietoja 366 osallistujalta D1448C00001-tutkimukseen (vain 50 mg/vrk ryhmä [n = 182] ja lumeryhmä [n = 184]; Weisler et al., 2009), koska tutkijoiden tiedossa on ainoa Ketiapiini XR -monoterapiatutkimus vakavaan masennukseen, jossa käytettiin 50 mg:n vuorokausiannoksia.

Hypoteesin 1 analyysin ensimmäisessä vaiheessa osallistujat luokitellaan kahteen ryhmään: masennukseen unettomuuteen ja masennukseen ilman unettomuutta. Kussakin ryhmässä tulee olla tasapainoinen määrä ketiapiinia tai lumelääkettä saaneita potilaita, koska satunnaistuksessa tulisi olla tasapainoisia interventioita minkä tahansa post hoc -ryhmän välillä.

Unettomuuden esiintyminen määritetään HAMD-17:n** ja MADRS:n** perusvasteiden perusteella seuraavien kriteerien mukaisesti:

a) Molemmat:

1. Vähentynyt uni – MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Unettomuus – HAMD-17 Q 4 (A 2) tai Q 5 (A 2) tai Q6 (A 2)

Tutkijoiden unettomuuden määritelmä perustuu kahteen kultaisen standardin instrumenttiin, jotka on suunniteltu arvioimaan DSM-kriteerin A4 "unettomuus", joka tarvitaan vakavan masennusjakson diagnosoimiseen. Tutkijoiden määritelmä tehtiin tarkoituksella laajaksi, jotta se kattaisi kaikki osallistujat, joilla on heikentynyt uni toisin kuin ne, joilla on normaali uni tai hypersomnia. On epätodennäköistä, että tästä määritelmästä puuttuisi ketään osallistujaa, joka kokee unihäiriöitä lähtötilanteessa. Lisäksi osallistujien, jotka täyttävät jommankumman näistä kriteereistä, katsotaan kokevan unettomuutta masennuksen oireena useimmissa muissa tutkimuksissa ja kliinisissä olosuhteissa. Tutkijat ovat pyytäneet tätä määritelmää, että osallistujat ovat heikentäneet unta sekä MADRS:ssä että HAMD-17:ssä, joten osallistujien itsensä ilmoittaman unettomuuden (MADRS) ja lääkärin arvioiman unettomuuden (HAMD-17) välillä on yksimielisyys. Tämä tekee tuloksista myös mahdollisesti merkityksellisempiä kliinisessä ympäristössä, jossa kliinikot arvioivat masennusoireiden esiintymistä, mukaan lukien unettomuus, käyttämällä yksinkertaisia ​​kysymyksiä, jotka ovat valideja kasvot, kuten HAMD-17:ssä, eivätkä yleensä luota pelkästään potilaan itseraportteihin. .

Aiempien tutkimusten (YòÈargòn et al., 1997) perusteella on odotettavissa, että jopa noin 20 % osallistujista on voinut kokea hypersomniaa lähtötilanteessa ja toisilla (jopa 20 %:lla) on ollut normaali unirytmi. Siksi voitaisiin kohtuudella ennustaa missä tahansa välillä 60-80 % osallistujista täyttäisi tutkijoiden "unettomuuden" määritelmän. Jos tutkijoiden unettomuuden ryhmittelymuuttuja on liian inklusiivinen siihen pisteeseen, että yli 90 % osallistujista kuuluu "unettomuus" -ryhmään tai "ei unettomuutta" -ryhmässä ei ole vastaajia, tutkijat käyttävät vaihtoehtoista määritelmää, joka vaatii MADRS Q4 -pistemäärän on oltava 4 tai korkeampi. Jos kategoriat ovat edelleen epätasapainossa, tutkijat luovat uuden ryhmittelymuuttujan, joka määrittelee "korkean unihäiriön" esiintymisen toisin kuin "matala unihäiriö". Korkean unihäiriön esiintyminen määritellään pistemääräksi 4 tai enemmän HAMD-17:n yhteenlasketuista kysymyksistä 4, 5 ja 6 (summatut pisteet vaihtelevat välillä 0-6) sekä arvosanaksi 4 tai enemmän MADRS-tutkimuksessa. Kysymys 4 (alue on 0-6). Tämä määritelmä on identtinen aikaisemmissa tutkimuksissa käytetyn "korkean unihäiriön" määritelmän kanssa (Trivedi et al., 2013), vaikka tutkijat ovat lisänneet vaatimuksen, jonka mukaan MADRS Q4 -peruspistemäärän on oltava 4 tai korkeampi, jotta omat unihäiriöt ovat johdonmukaisia. raportti ja kliiniset arvioinnit. On epätodennäköistä, että yli 90 % osallistujista luokitellaan "korkea unihäiriöksi" tämän määritelmän perusteella (Trivedi et al., 2013) ja edustaa siten mahdollisesti tasapainoisempaa ryhmittelymuuttujaa. Tätä uutta "korkean unihäiriön" muuttujaa tarvitsisi käyttää vain yhdessä analyysin osassa (analyysi A, katso alla) vaihtoehtona "unettomuus"-ryhmittelymuuttujalle.

Jos tutkijat eivät pysty määrittämään riittävää "unettomuuden" tai "korkean unihäiriön" ryhmittelymuuttujaa, he eivät valitettavasti voi jatkaa vastaavaa analyysiä (analyysi A, kuten alla on kuvattu).

Hypoteesin 1 analyysin toinen vaihe sisältää tutkimuksen päätepisteiden laskemisen. Kaksi ensisijaista päätepistettä lasketaan:

1. MADRS-vasteprosentti, joka määritellään 50 %:n pistemäärän laskuna lähtötasosta
2. Modifioidut MADRS-vastesuhteet, jotka määritellään 50 %:n pistemäärän laskuna lähtötasosta laskettuna ilman kohtaa 4 (vähentynyt uni).

Hypoteesin 1 testi modifioiduilla MADRS-vastesuhteilla (analyysi B, katso alla) suoritetaan vain, jos Cronbach-alfa-arvo modifioidulle MADRS-arvolle lähtötilanteessa on vähintään 0,80 tai 0,10:n sisällä muuntamattomasta MADRS-alfasta ja se on silti hyväksyttävä vakiosopimus (vähintään 0,70). Ottaen huomioon ehdotetut hypoteesitestit (katso alla), vasteprosentit lasketaan jokaisena ajankohtana lähtötilanteesta viikon 6 loppuun ja mukaan lukien.

Kolmas vaihe hypoteesin 1 analyysissä sisältää hypoteesien testauksen.

Ensin tutkijat vertaavat MADRS-vasteprosenttia osallistujien, joilla oli masennusta ja unettomuutta, ja osallistujien välillä, joilla oli masennusta ja ei unettomuutta (vaihtoehtoinen vertailu, korkea unihäiriö vs alhainen unihäiriö), jotka satunnaisesti määrättiin saamaan ketiapiinia 50 mg/vrk (analyysi A). Tutkijat yrittävät saada selville, että unettomuutta sairastavilla osallistujilla oli suurempi vaste kuin niillä, joilla ei ollut unettomuutta, joten vertailua lumelääkkeeseen ei tarvita. Kiinnostava tulos on positiivisen MADRS-vasteen läsnäolo milloin tahansa lähtötilanteen jälkeen (eli päivä 4, viikko 1, viikko 2, viikko 4 ja viikko 6). Vaikka tämä analyysistrategia ei vastaa muodollista alaryhmähoidon vaikutuksen vuorovaikutustestiä, joka olisi tässä otoksessa sopimattomasti alivoimainen, tutkijat katsovat, että on tarkoituksenmukaista antaa alustava tuki alaryhmävaikutukselle, jota voitaisiin arvioida tulevan tutkimuksen avulla.

Otoksen oletetaan olevan 80 % unettomuusryhmässä ja 20 % ei unettomuusryhmässä ja että 50 % kummankin ryhmän osallistujista on saanut ketiapiinia.

Jos tutkijat tekisivät yksipuolisen kaksiotoksen osuuden z-testin arvioidakseen ennusteen (unettomuusvaste % > ei unettomuusvastetta %) alfa-arvolla 0,05, se pystyisi havaitsemaan 0,22:n suhteellisen eron 80 % tilastollinen teho (tehoanalyysi suoritettu G*Powerilla, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Tämä vastaa Cohen h -efektin kokoa 0,45, joka on sopimuksen mukaan "pieni" ja rajoittuu "keskikokoiseen". Koska lumelääkevasteprosentti oli 30 %, kun taas ei ole yksimielisyyttä siitä, mikä edustaa kliinisesti merkityksellistä alaryhmävaikutusta, tutkijat katsovat, että alaryhmän vasteprosentti, joka sisältää lisäksi 22 %, on kliinisesti merkityksellinen ja raportoinnin arvoinen (erityisesti lääkkeitä, joiden vasteprosentti on tyypillisesti < 50 %). Lisäksi tutkijoilla olisi riittävä tilastollinen kyky havaita vaikutuskoko, joka ei ole liian suuri tai triviaali kooltaan (eli pieneltä keskikokoiselle alueelle), ja siten testi on asianmukaisesti tehostettu.

Osoittaakseen, että ketiapiinin 50 mg/vrk masennusta ehkäisevä vaikutus ei johtunut sen unta indusoivista ominaisuuksista, tutkijat suorittavat yksipuolisen mittasuhteiden testin, jossa verrataan muunneltuja MADRS-vasteita ketiapiinin 50 mg/vrk ja lumeryhmien välillä (analyysi). B). Jälleen kiinnostava tulos on positiivisen MADRS-vasteen läsnäolo milloin tahansa lähtötilanteen jälkeen (eli päivä 4, viikko 1, viikko 2, viikko 4 ja viikko 6). Unettomuuden ryhmittelymuuttujaa ei tarvitse käyttää tässä analyysissä, koska muokatut MADRS-vasteluvut eivät sisällä "vähennetty uni" -kohtaa ja jos ketiapiiniryhmässä on merkittävästi korkeampia muunnettuja MADRS-vasteita, voidaan kohtuudella päätellä, että pienen annoksen ketiapiinin masennusta estävä vaikutus ei johtunut sen kyvystä saada unta potilailla, jotka kärsivät unettomuudesta (MADRS:ssä ei ole muita unituotteita). Analyysi B tarjoaa myös vaihtoehtoisen analyysistrategian, jonka avulla voidaan ymmärtää unen parantamisen merkitys pieniannoksisen ketiapiinin tehokkuudessa, jos tutkijat eivät pysty luomaan mielekästä unettomuuden ryhmittelymuuttujaa käytettäväksi

Analyysi A.

Tietäen, että alkuperäisen tutkimuksen otoskoko oli 366 (184 lumelääkettä), tutkijat pystyisivät havaitsemaan 0,12 prosentin eron. (eli .30 lumelääke vs. 0,42 hoidon osalta alkuperäisten tutkimustulosten mukaan), mikä vastaa Cohenin h:ta 0,26, 80 % teholla käyttämällä alfa-arvoa 0,05, ja siten tämä analyysi olisi riittävän tehokas (tehoanalyysi suoritettu G*Powerilla, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Pohjimmiltaan tutkijat haluavat yksinkertaisesti yrittää toistaa alkuperäiset tutkimustulokset käyttämällä modifioituja MADRS-vastesuhteita.

Tarkkaan ottaen mittasuhteiden testit antavat täydelliset tiedot vain silloin, kun riskijakso on kaikille koehenkilöille sama. Kliinisissä tutkimuksissa sensuuri on yleistä. Yksi tapa testata hoitoryhmän ja unen tilan vuorovaikutusta on suorittaa kerrostettu log rank -testi. Tutkijat suorittavat kerrostetun log rank -testin selvittääkseen, onko MADRS-vasteen kesto sama uniryhmien välillä. Merkittävä chi-neliö-tilasto, painotettu kerroksen koon mukaan, osoittaisi, että pieniannoksinen ketiapiini on tehokkaampi unettomuuspotilaille.

Hypoteesi 2: Onko suuriannoksinen ketiapiini (150 - 300 mg/vrk) tehokkaampi potilailla, joilla on melankolinen masennus hoidon alussa? Tämän hypoteesin testaamiseksi tutkijat käyttävät tietoja D1448C00001 (vain 150mg, 300mg ja lumelääkehaaroista; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (vain 150mg, 300mg ja lumelääkehaaroista, lukuun ottamatta ardulox etm.200mg; ), D1448C00003 (ketiapiini- ja lumeryhmät; Bortnick et al., 2011) ja D1448C00004 (vain ketiapiini- ja lumeryhmät, ei essitalopraami; Wang et ai., 2012) yhdistetyn analyysin suorittamiseksi. Yhdistetty analyysi on parempi, koska tutkijoilla on silloin riittävästi tilastollista voimaa havaita alaryhmävuorovaikutus (katso analyysisuunnitelma alla). Tämä yhdistetty analyysi sisältäisi tiedot 1570 osallistujalta (n = 935 ketiapiinia 150 mg/vrk; n = 635 lumelääkettä).

Tämän hypoteesin analyysin ensimmäinen vaihe sisältää osallistujien luokittelun kahteen ryhmään: melankoliseen masennukseen ja ei-melankoliseen masennukseen. Tätä määritelmää sovelletaan kaikkiin neljän RCT:n osallistujiin, jotka saivat ketiapiinia (150-300 mg/vrk) tai lumelääkettä. Jokaisessa ryhmässä tulisi olla tasapainoinen määrä potilaita, koska satunnaistuksessa tulisi olla tasapainoiset interventiot minkä tahansa ryhmien välillä, jotka määritellään post-hoc.

Melankolisen masennuksen esiintyminen määritetään Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) ja Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) -vastausten perusteella DSM-IV-TR-kriteerien mukaisesti seuraavien tekijöiden perusteella:

1. Yksi:

   1. Anhedonia - MADRS-kysymys (Q) 8 (Vastaukset [A] 2-6)
   2. Reaktiivisen mielialan puute - MADRS Q 1 (A 6) tai Q 2 (A 6)

2. Ainakin kolme seuraavista:

   1. Tunnelma huonompi aamulla - HAMD-17 Q 18 (A 1-2, jos määritellään aamulla)
   2. Terminaalinen unettomuus – HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Psykomotoriset muutokset - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) tai Q 8 (A 2-4)
   4. Vähentynyt ruokahalu tai paino – HAMD-17 Q 12 (A 2) tai Q 16 (A 2)
   5. Liiallinen syyllisyys - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

Tutkijat eivät pystyneet arvioimaan DSM-IV:n melankolisen masennuksen kriteeriä, jonka mukaan mieliala olisi subjektiivisesti erilainen kuin syyllisyys, koska sitä ei mitata HAMD-17:llä tai MADRS:llä. Jokainen osallistuja, joka täyttää tämän osaotoksen määritelmät, täyttää kuitenkin myös täydelliset DSM-IV-TR-kriteerit. Yksi ryhmittelymuuttuja melankoliselle masennukselle (koodataan 1 "läsnä" ja 0 "ei läsnä") luodaan ja kaikille osallistujille annetaan arvo.

Aiempien tutkimusten (Mallinckrodt et al., 2005; McGrath et al., 2008) perusteella tutkijat odottavat, että melankolisen masennuksen DSM-IV-määritelmä on läsnä missä tahansa 15-50 prosentissa otoksesta. Tämä ryhmäkoon mahdollinen epätasapaino ei ole ongelmallinen suunnitellulle analyyttiselle strategialle, jossa käytetään Cox-regressiomalleja (toisin kuin esimerkiksi ANOVA:ssa on epätasainen otoskoko - katso alta tarkempi kuvaus suunnitellusta analyysistä), ellei taulukossa ole tyhjiä soluja. malli (esim. ei vastaajia ei-melankolisessa ryhmässä). Tämä estäisi mallin arvioinnin, vaikka se olisi silti kliinisesti hyödyllistä tietoa.

Melankoliaan liittyy tyypillisesti lisääntynyt sairauden vaikeusaste, ja siksi voidaan odottaa alhaisempaa esiintyvyyttä RCT-tutkimuksessa, joka koskee vain avohoitopotilaita ja sulkee pois osallistujat, joilla on merkittävää itsemurhaa ja komorbiditeettia. Tästä syystä tutkijat ovat tehneet kriteerien A1 B1 B2 B3 ja B5 olemassaolon määrittelykriteerit mahdollisimman löysäksi. Jos tämä määritelmä kattaisi yli 45 % otoksesta, tutkijat pitävät tätä liian laajana, koska se ei ole yhdenmukainen aiemman melankolisen masennuksen esiintyvyyttä koskevan tutkimuksen kanssa, jota otoksessa odotettaisiin. Tässä skenaariossa määritelmää muutetaan siten, että HAMD-17 Q8:ssa, Q9:ssä ja Q17:ssä tarvitaan pistemäärä 3 ja MADRS Q8:ssa vähintään 4. Jos tämä uusi määritelmä on edelleen sopimattoman laaja (> 45 % otoksesta), tutkijat käyttävät kolmatta määritelmää, joka edellyttää myös vähintään 4 pistettä HAMD-17 Q8:sta, Q9:stä ja Q17:stä, 6 tai enemmän MADRS:stä. Q8, ja pisteet 2 HAMD-17 Q18:sta (jos määrittäjä osoittaa, että mieliala on huonompi aamulla). Näiden kolmen määritelmän välillä on todennäköistä, että sopiva esiintyvyys on alle 45 % otoksesta. Jos tutkijat kohtaavat päinvastaisen ongelman, niin että esiintyvyys on alle 15 %, tutkijat löystävät alkuperäistä määritelmää siten, että tarvitaan vain 2 kriteeriä B1, B2, B3, B4 ja B5. Jos tutkijat eivät vieläkään pysty saamaan 15-45 prosentin esiintyvyyttä tai tämän alueen esiintyvyyttä, mutta Cox-mallissa on tyhjiä soluja, tutkijat eivät valitettavasti voi jatkaa vastaavaa analyysin osaa (Analysis C, D ja E, kuten alla on kuvattu).

Analyysin toinen vaihe sisältää tutkimuksen päätepisteiden laskemisen. Kaksi ensisijaista päätepistettä lasketaan:

1. MADRS-vasteprosentti, joka määritellään 50 %:n pistemäärän laskuna lähtötasosta
2. Modifioidut MADRS-vastesuhteet, jotka määritellään 50 %:n pistemäärän laskuna lähtötasosta laskettuna ilman kohtaa 4 (vähentynyt uni).

Osa hypoteesin 2 analyysistä MADRS-vastesuhteilla (analyysi D, katso alla) suoritetaan vain, jos Cronbach-alfa-arvo modifioidulle MADRS-arvolle lähtötilanteessa on vähintään 0,80 tai 0,10:n sisällä muokkaamattomasta MADRS-alfasta ja silti hyväksyttävä yleissopimuksen mukaan (vähintään 0,70). Ottaen huomioon ehdotetut hypoteesitestit (katso alla), vasteprosentit lasketaan jokaisena ajankohtana lähtötilanteesta viikon 6 loppuun ja mukaan lukien. Tietoja ei käytetä yli 6 viikkoa kestäneistä kokeista.

Analyysin kolmas vaihe sisältää hypoteesien testauksen. Ketiapiini- (150-300 mg/vrk) ja lumeryhmien väliset MADRS-vastesuhteet arvioidaan Coxin suhteellisella riskiregressioanalyysillä. Kiinnostava tulos on MADRS-vaste milloin tahansa lähtötilanteen jälkeen viikkoon 6 asti, mikä edustaa viimeisintä kaikille neljälle tutkimukselle yhteistä kokeen päätepistettä.

Testaakseen hypoteesin, että suuriannoksinen ketiapiini (150-300 mg/vrk) monoterapia on tehokkaampi osallistujille, joilla on melankolinen masennus, tutkijat suorittavat Cox-regressioanalyysin (analyysi C), jossa verrataan MADRS-vastesuhteita ketiapiinin (150-300) välillä. mg/vrk) ja lumelääkeryhmät, sisällyttäen samalla kategorisen melankolisen masennuksen ryhmittelymuuttujan kovariaattina ja testaamalla vuorovaikutusta hoitoryhmän (ketiapiini 150-300 mg/vrk vs. lumelääke) ja melankolisen masennuksen (nykyinen vs. ei ole) välillä.

Jos tutkijat olettavat Weislerin ym. (2012) perusteella, että lumelääkevaste on 30 % ja ketiapiinin 150-300 mg/vrk vasteaste 50 % (ja N = 1570), simuloitu Cox-regressio ennustaa kokonaishoidon vastetta. , jonka tutkijat suorittivat Stata 13:ssa, tuottivat vaarasuhteen 1,6 (p < 0,001). Stpower-komento osoitti, että Cox-regressio ja 42 %:n kokonaisvasteprosentti (50 % hoitoa, 30 % lumelääkettä) pystyi havaitsemaan vaarasuhteen 1,6, kun a = 0,05 80 % teholla N-arvon ollessa 339. Yleensä suositellaan, että alaryhmän hoitovaikutuksen havaitsemiseksi riittävällä teholla vähimmäismäärä hoitovasteen havaitsemiseen vaadittava otoskoko kerrotaan neljällä (Brookes et al., 2004). Siksi tutkijat pitävät alaryhmäanalyysiä 1570 (> 4x 339) otoksella riittävänä mahdollisen vuorovaikutuksen havaitsemiseksi, jos se on olemassa. Tutkijat suorittivat myös toisen simuloidun Cox-regression otoksella 1570 (30 % melankolista; 70 % ei-melankolista ja olettaen, että hoitosuhde 935:635 lumelääke olisi myös totta jokaisessa alaryhmässä) kokonaisvasteprosentilla 42 %. 30 %:n vasteaste lumeryhmissä (riippumatta melankolian tilasta) ja 10 %:n vasteprosenttiero melankolisen ja ei-melankolisen hoitoryhmän välillä (mikä, kun otetaan huomioon hoitoryhmän kokonaisvasteiden ennustettu määrä, on 47 % ei-melankolisessa hoitoryhmässä ja 57 % melankolisessa hoitoryhmässä) ja havaitsi, että testattu vuorovaikutus oli tilastollisesti merkitsevä siten, että hoitoryhmässä vasteen todennäköisyys oli korkeampi melankolisesta masennuksesta kärsivillä verrattuna ei-melankoliseen masennukseen (HR 1,7, p < .001). Siksi tutkijat katsovat, että ehdotettu analyysi on asianmukaisesti tehokas havaitsemaan pieni alaryhmähoitovaikutus olettaen ennustetun kokonaishoidon vaikutuksen (Weisler et al., 2012 perusteella).

Jos analyysissä C testattu vuorovaikutus ei ole merkitsevä, mutta vastausprosentteissa on > 0,10 raaka-suhdeeroa ketiapiinia 150-300 mg/vrk saaneiden melankolisten ja ei-melankolisten ryhmien välillä, hypoteesin 2 toissijaisena analyysinä, tutkijat vertailee myös MADRS-vasteprosentteja melankolista masennusta ja ei-melankolista masennusta sairastavien osallistujien välillä, jotka satunnaisesti määrättiin saamaan ketiapiinia riippumattomien näytteiden suhdetestillä (analyysi D). Kiinnostava tulos on positiivinen MADRS-vaste milloin tahansa lähtötilanteen jälkeen aina viikon 6 loppuun asti. Melankolisen masennuksen oletettu esiintyvyyden ollessa 30 %, tutkijat pystyisivät havaitsemaan niinkin pienen eron kuin 0,10 (Cohen h = 0,20, joka on "pieni") 90 % teholla (tehoanalyysi suoritettu G*Powerilla, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

Useimmat, elleivät kaikki, melankolista masennusta sairastavat osallistujat ovat kokeneet unettomuutta lähtötilanteessa. Osoittaakseen, että suuren annoksen ketiapiinin (150-300 mg/vrk) parantunut tehokkuus melankolista masennusta sairastavilla potilailla ei johtunut pelkästään ketiapiinin unta indusoivista ominaisuuksista, tutkijat suorittavat Cox-regression (analyysi E) vertaamalla modifioitua MADRS:ää. vasteasteet ketiapiini- (150-300 mg/vrk) ja plaseboryhmien välillä, samalla kun sisällytetään kategorinen melankolisen masennuksen ryhmittelymuuttuja kovariaattina ja testataan vuorovaikutusta hoitoryhmän (ketiapiini 150-300 mg/vrk vs lumelääke) ja melankolisen masennuksen välillä. (läsnä vs ei läsnä). Koska modifioidut MADRS-vasteluvut eivät sisällä "vähennettyä unta" -kohdetta, tutkijat voivat kohtuudella päätellä, että suuren annoksen ketiapiinin paremmuus ihmisillä, joilla on melankolinen masennus ei johtunut pelkästään sen kyvystä saada unta näillä osallistujilla.

Kunkin Cox-mallin vasteprosentteja kuvaavat selviytymiskäyrät piirretään myös tietojen visualisoinnin helpottamiseksi. Koska Cox-regressiomallissa oletetaan, että riskisuhde minkä tahansa hoidon ja vertailuryhmän välillä on vakio, tutkijat tutkivat, rikotaanko tätä oletusta. Tämä saavutetaan vertaamalla malleja hoitoon ja ilman hoitoa x aikavuorovaikutusta käyttämällä todennäköisyyssuhdetestiä. Jos suhteellisuusperiaatetta rikotaan, tutkijat käyttävät rajoitetun keskimääräisen eloonjäämisajan analyysiä Roystonin ja Parmarin ehdotuksen mukaisesti (Royston ja Parmar 2013). Olipa vuorovaikutus olemassa vai ei, tutkijat vertaavat vasteprosentteja jokaisella hoitoviikolla.