Melankolsk depresjon og søvnløshet som prediktorer for respons på quetiapin hos pasienter med alvorlig depresjon

Responsraten for selv de mest veletablerte antidepressiva er dårlige, og overstiger sjelden 30 %. Dette skyldes sannsynligvis at depresjon er en heterogen lidelse. Ved å bruke DSM-5 kan det hende at to pasienter diagnostisert med depresjon ikke deler et enkelt symptom. Antidepressiva varierer også betydelig i virkningsmekanisme, og forskning har vist at antidepressiva også er forskjellige i deres evne til å behandle visse symptomer. Det er således et stort behov for å forstå hvilke pasienter som reagerer på hvilke antidepressiva.

Quetiapin brukes ofte til å behandle alvorlig depresjon og søvnløshet, selv om det er en vanlig oppfatning at sedasjon ligger til grunn for dens antidepressive effekt. I motsetning til de fleste antidepressiva som binder seg til ett eller to reseptorsteder, har quetiapin en bred virkningsmekanisme og binder seg til over et dusin nevrotransmitterreseptorer, med varierende affinitet, ved klinisk relevante doser. På grunn av dette har quetiapin evnen til å gi forskjellige effekter ved forskjellige doser, der den relative belegget på nevrotransmitterreseptorsteder endres tilsvarende. Dette er bevist av det brede doseringsområdet for quetiapin som varierer basert på lidelsen som behandles (f.eks. høyere doser for schizofreni enn alvorlig depresjon).

Ved lave doser (f.eks. 50 mg/dag) har quetiapin mer affinitet for histamin- og adrenerge reseptorer, hvis blokkering antas å resultere i sedasjon. Dette er dosene som quetiapin vanligvis brukes i som søvnhjelp. Ved høyere doser (150-300 mg/dag) har quetiapin større affinitet for serotoninreseptorer og gir en større hemming av gjenopptak av noradrenalin, som antas å ligge til grunn for dens antidepressive effekt, enn det har ved lavere doser der det er mer sannsynlig å binde seg. til histamin- og adrenerge reseptorer. Ikke overraskende anbefales doser på 150-300 mg/dag for behandling av depresjon. Det er imidlertid forvirrende at i en studie (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) ble 50 mg/dag av quetiapin funnet å være like effektivt som 150 og 300 mg/dag som monoterapi for pasienter med alvorlig depresjon. Selv om det er bevis på at den antidepressive effekten av høydose quetiapin er uavhengig av dets sederende effekt, har forskerne vet ingen studie vurdert spesifikt om lavdose quetiapin er et effektivt antidepressivt middel hos pasienter med depresjon som for tiden ikke opplever søvnløshet.

Høydose quetiapin har ikke en bredspektret antidepressiv effekt, men ser ut til å være mest effektiv til å behandle visse depressive symptomer, inkludert manglende glede/interesse, skyldfølelse/pessimistiske tanker, redusert søvn, redusert appetitt og angst/spenning, som vanligvis sameksistere i en depressiv subtype kjent som melankolsk depresjon. Dette er ikke overraskende fordi melankolsk depresjon er velkjent for å reagere på medisiner som øker serotonin og noradrenalin nevrotransmisjon, sammenlignet med selektive serotonerge antidepressiva. Så vidt forskerne vet, har ingen studie undersøkt om pasienter med melankolsk depresjon ved baseline er mer responsive på quetiapin, selv om det faktum at quetiapin ser ut til å være mest effektivt til å behandle symptomer som er vanlige ved melankolsk depresjon, samt det faktum at quetiapin har en aktiv metabolitt nor-quetiapin med sterk affinitet for å hemme noradrenalin-reopptak, antyder at dette kan være tilfelle. Gitt at søvnløshet betraktes som et symptom på melankolsk depresjon, vil det også være relevant å demonstrere at effekten av quetiapin på melankolsk depresjon ikke skyldes dets beroligende effekt.

Gitt den kjente forsinkelsen mellom initiering av antidepressiva og respons (omtrent 4-6 uker), er utprøving og feiling en uunngåelig lang prosess. En bedre forståelse av prediktorer for respons på medisiner som kvetiapin vil føre til mer rettidig og effektiv behandling av pasienter med depresjon, samt redusert økonomisk belastning av sykdommer for samfunnet som helhet.

Tidligere forskning har vist at den antidepressive effekten av høydose quetiapin (150-300 mg/dag) er uavhengig av dets søvninduserende egenskaper (Trivedi et al., 2013), selv om forskerne vet at ingen studie har adressert dette spørsmålet tilstrekkelig. bruker kun lavdose (50 mg/dag) quetiapin. For å teste denne hypotesen bruker forskerne data fra 366 deltakere i D1448C00001 (bare 50 mg/dag-arm [n = 182] og placebo-arm [n = 184]; Weisler et al., 2009) fordi så vidt forskerne vet det er den eneste quetiapin XR monoterapistudien for alvorlig depresjon som brukte doser på 50 mg/dag.

Det første trinnet i analysen for hypotese 1 vil innebære å klassifisere deltakerne i to grupper: depresjon med søvnløshet og depresjon uten søvnløshet. Det bør være et balansert antall pasienter i hver gruppe som fikk quetiapin eller placebo, da randomisering bør ha balanserte intervensjoner mellom grupper definert post-hoc.

Tilstedeværelsen av søvnløshet vil bli bestemt basert på respons på baseline HAMD-17** og MADRS** i henhold til følgende kriterier:

(a) Begge:

1. Redusert søvn - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Søvnløshet – HAMD-17 Q 4 (A 2) eller Q 5 (A 2) eller Q6 (A 2)

Forskernes definisjon av søvnløshet er basert på to gullstandardinstrumenter designet for å vurdere DSM-kriteriet A4 "søvnløshet" som kreves for diagnostisering av en alvorlig depressiv episode. Forskernes definisjon ble gjort bevisst bred for å fange opp alle deltakere med redusert søvn i motsetning til de med normal søvn eller hypersomni. Det er usannsynlig at denne definisjonen vil savne noen deltakere som opplever svekket søvn ved baseline. Videre vil deltakere som oppfyller ett av disse kriteriene bli vurdert til å oppleve søvnløshet som et symptom på depresjon i de fleste andre forsknings- og kliniske miljøer. Forskerne har bedt om denne definisjonen at deltakerne har svekket søvn på både MADRS og HAMD-17, slik at det er samsvar mellom deltakernes selvrapporterte insomni (MADRS) og klinikervurdert insomni (HAMD-17). Dette gjør også resultatene potensielt mer relevante for en klinisk setting der klinikere vurderer tilstedeværelsen av depressive symptomer inkludert søvnløshet ved å bruke enkle spørsmål med ansiktsvaliditet som de på HAMD-17, og vanligvis ikke bare stoler på pasientens selvrapporteringsspørreskjema. .

Basert på tidligere forskning (YòÈargòn et al., 1997), er det forventet at opptil ca. 20 % av deltakerne kan ha opplevd hypersomni ved baseline, og andre (opptil 20 %) vil ha hatt normalt søvnmønster. Derfor kan man med rimelighet forutsi hvor som helst mellom 60 og 80% av deltakerne ville oppfylle forskernes definisjon av "søvnløshet." Skulle forskernes insomnia-grupperingsvariabel være altfor inkluderende til det punktet at mer enn 90 % av deltakerne er i "insomnia"-gruppen, eller det ikke er noen respondere i "ingen insomnia"-gruppen, vil forskerne bruke en alternativ definisjon som krever MADRS Q4-poengsummen skal være 4 eller høyere. Skulle kategoriene fortsatt være ubalanserte, vil forskerne lage en ny grupperingsvariabel som definerer tilstedeværelsen av en "høy søvnforstyrrelse" i motsetning til "lav søvnforstyrrelse." Tilstedeværelsen av en høy søvnforstyrrelse vil bli definert som en skåre på 4 eller høyere på de summerte HAMD-17-spørsmålene 4, 5 og 6 (summerte skårer varierer fra 0-6) samt en skåre på 4 eller høyere på MADRS Spørsmål 4 (området er 0 til 6). Denne definisjonen er identisk med en "høy søvnforstyrrelse"-definisjon brukt i tidligere forskning (Trivedi et al., 2013), selv om forskerne har lagt til bestemmelsen om at baseline MADRS Q4-score er 4 eller høyere slik at det er konsistens mellom selv- rapport og klinisk vurderte vurderinger. Det er usannsynlig at mer enn 90 % av deltakerne vil bli klassifisert som å ha en «høy søvnforstyrrelse» basert på denne definisjonen (Trivedi et al., 2013) og representerer dermed en potensielt mer balansert grupperingsvariabel. Denne nye "høy søvnforstyrrelse"-variabelen trenger bare å brukes i én del av analysen (analyse A, se nedenfor) som et alternativ til "insomnia"-grupperingsvariabelen.

Skulle forskerne ikke være i stand til å fastslå en adekvat "søvnløshet" eller "høy søvnforstyrrelse" grupperingsvariabel, vil de dessverre ikke kunne fortsette med den tilsvarende analysen (Analyse A, som beskrevet nedenfor).

Det andre trinnet i analysen for hypotese 1 vil innebære å beregne studiens endepunkt. To primære endepunkter vil bli beregnet:

1. MADRS-responsrater, definert som en 50 % poengreduksjon fra baseline
2. Modifiserte MADRS-responsrater, definert som en 50 % poengsreduksjon fra baseline beregnet uten punkt 4 (redusert søvn).

Testen av hypotese 1 med modifiserte MADRS-responsrater (analyse B, se nedenfor) vil bare bli utført hvis Cronbach alfa-verdien for den modifiserte MADRS ved baseline er minst 0,80 eller innenfor 0,10 fra den umodifiserte MADRS alfa og fortsatt akseptabel av standardkonvensjon (minst 0,70). Gitt de foreslåtte hypotesetestene (se nedenfor), vil responsrater bli beregnet på hvert tidspunkt fra baseline til og med slutten av uke 6.

Det tredje trinnet i analysen for hypotese 1 vil innebære hypotesetesting.

Først vil forskerne sammenligne MADRS-responsrater mellom deltakere med depresjon og søvnløshet og deltakere med depresjon og ingen søvnløshet (alternativ sammenligning, høy søvnforstyrrelse vs lav søvnforstyrrelse) som ble tilfeldig tildelt quetiapin 50 mg/dag (analyse A). Forskerne prøver å fastslå at deltakere med søvnløshet hadde større respons enn de uten søvnløshet, og derfor er det ikke nødvendig å sammenligne med placebo. Resultatet av interesse vil være tilstedeværelsen av en positiv MADRS-respons på et hvilket som helst tidspunkt etter baseline (dvs. dag 4, uke 1, uke 2, uke 4 og uke 6). Selv om denne analysestrategien ikke er ekvivalent med en formell interaksjonstest av en undergruppebehandlingseffekt, som ville være upassende understyrket i dette utvalget, føler forskerne at det er hensiktsmessig å gi foreløpig støtte for en undergruppeeffekt som kan evalueres med fremtidig forskning.

Det antas at 80 % av utvalget vil være i insomnigruppen og 20 % i gruppen uten insomnia, og at 50 % av deltakerne i begge gruppene vil ha fått quetiapin.

Hvis forskerne utførte en ensidig to-utvalg proporsjon z-test for å evaluere prediksjonen (insomnia respons % > ingen insomnia respons %) med en alfaverdi på 0,05, ville den kunne oppdage en proporsjonsforskjell på 0,22 med 80 % statistisk kraft (kraftanalyse utført med G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Dette tilsvarer en Cohen h-effektstørrelse på 0,45, som er "liten" på grensen til "middels" i størrelse etter konvensjon. Tatt i betraktning at placeboresponsraten var 30 %, mens det ikke er enighet om hva som representerer en klinisk meningsfull undergruppeeffekt, ville forskerne vurdere en undergrupperesponsrate som omfatter ytterligere 22 % som klinisk meningsfull og verdig å rapportere (spesielt i et område med medisin hvor responsraten typisk er < 50 %). Videre vil forskerne ha tilstrekkelig statistisk kraft til å oppdage en effektstørrelse som verken er for stor eller triviell i størrelse (dvs. innenfor små til middels rekkevidde), og dermed er testen riktig drevet.

For å vise at den antidepressive effekten av quetiapin 50 mg/dag ikke skyldtes dets søvnfremkallende egenskaper, vil forskerne gjennomføre en ensidig test av proporsjoner som sammenligner modifiserte MADRS-responsrater mellom quetiapin 50 mg/dag og placebogruppene (analyse). B). Igjen vil resultatet av interesse være tilstedeværelsen av en positiv MADRS-respons på et hvilket som helst tidspunkt etter baseline (dvs. dag 4, uke 1, uke 2, uke 4 og uke 6). Søvnløshetsgrupperingsvariabelen trenger ikke brukes i denne analysen fordi de modifiserte MADRS-responsratene ikke inkluderer et element "redusert søvn", og hvis det er signifikant høyere modifisert MADRS-responsrate i quetiapingruppen, kan man med rimelighet konkludere med at antidepressiv effekt av lavdose quetiapin var ikke på grunn av dets evne til å indusere søvn hos deltakere som opplevde søvnløshet (det er ingen andre søvnelementer på MADRS). Analyse B gir også en alternativ analysestrategi for å forstå rollen søvnforbedring spiller i effekten av lavdose quetiapin dersom forskerne ikke er i stand til å generere en meningsfull søvnløshetsgrupperingsvariabel som kan brukes i

Analyse A.

Ved å vite at prøvestørrelsen i den opprinnelige studien var 366 (184 placebo), ville forskerne kunne oppdage en proporsjonsforskjell på 0,12 (dvs. 0,30 for placebo mot 0,42 for behandling, i henhold til de originale studieresultatene), som tilsvarer en Cohen h på 0,26, med 80 % effekt ved bruk av en alfaverdi på 0,05, og dermed vil denne analysen være tilstrekkelig drevet (kraftanalyse utført med G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). I hovedsak ønsker forskerne ganske enkelt å forsøke å gjenskape de opprinnelige studiefunnene ved å bruke modifiserte MADRS-responsrater.

Strengt tatt gir proporsjonstester kun full informasjon når risikoperioden for alle fag er den samme. Med kliniske studier er sensur vanlig. En måte å teste for en interaksjon mellom behandlingsgruppe og søvnstatus er ved å gjennomføre en stratifisert log rank test. Forskerne vil utføre den stratifiserte loggrangeringstesten for å undersøke om lengden på tiden til MADRS-respons er den samme mellom søvngruppene. En signifikant kjikvadratstatistikk, vektet etter størrelsen på stratumet, vil indikere at lavdose quetiapin er mer effektivt for de med søvnløshet.

Hypotese 2: Er høydose quetiapin (150 - 300 mg/dag) mer effektivt for pasienter med melankolsk depresjon ved behandlingsstart? For å teste denne hypotesen bruker forskerne data fra D1448C00001 (bare 150 mg, 300 mg og placebo-armer; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (150 mg, 300 mg og placebo-armer, unntatt duloxetine et al., Culoxetine et al. ), D1448C00003 (quetiapin- og placebo-armer; Bortnick et al., 2011) og D1448C00004 (kun quetiapin- og placebo-armer, unntatt escitalopram; Wang et al., 2012) for å utføre en samlet analyse. En samlet analyse foretrekkes da forskerne da vil ha nok statistisk kraft til å oppdage en undergruppeinteraksjon (se analyseplan nedenfor). Denne samlede analysen vil inkludere data fra 1570 deltakere (n = 935 for quetiapin 150 mg/dag; n = 635 for placebo).

Det første trinnet i analysen for denne hypotesen vil innebære å klassifisere deltakerne i to grupper: melankolsk depresjon og ikke-melankolsk depresjon. Denne definisjonen vil bli brukt på alle deltakere i de fire RCT-ene som fikk quetiapin (150-300 mg/dag) eller placebo. Det bør være et balansert antall pasienter i hver gruppe, da randomisering bør ha balanserte intervensjoner mellom grupper definert post-hoc.

Tilstedeværelsen av melankolsk depresjon vil bli bestemt basert på baseline-responser på Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) og Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) i henhold til DSM-IV-TR-kriteriene ved tilstedeværelse av:

1. En av:

   1. Anhedonia - MADRS Spørsmål (Q) 8 (Svar [A] 2-6)
   2. Mangel på reaktivt humør - MADRS Q 1 (A 6) eller Q 2 (A 6)

2. Minst tre av:

   1. Humøret dårligere om morgenen - HAMD-17 Q 18 (A 1-2 hvis spesifisert i am)
   2. Terminal søvnløshet – HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Psykomotoriske endringer - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) eller Q 8 (A 2-4)
   4. Nedsatt appetitt eller vekt - HAMD-17 Q 12 (A 2) eller Q 16 (A 2)
   5. Overdreven skyldfølelse - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

Forskerne var ikke i stand til å vurdere kriteriet for DSM-IV melankolsk depresjon om at humøret er subjektivt forskjellig fra skyldfølelsen i vurderingen fordi dette ikke måles med HAMD-17 eller MADRS. Enhver deltaker som oppfyller denne delprøvedefinisjonen vil imidlertid også oppfylle de fullstendige DSM-IV-TR-kriteriene. Én grupperingsvariabel for melankolsk depresjon (kodet som 1 "tilstede" og 0 "ikke til stede") vil bli opprettet og alle deltakere vil bli tildelt en verdi.

Basert på tidligere forskning (Mallinckrodt et al., 2005;McGrath et al., 2008) forventer forskerne at DSM-IV-definisjonen av melankolsk depresjon er tilstede i hvor som helst mellom 15 og 50 % av prøven. Denne potensielle ubalansen i gruppestørrelse er ikke problematisk for den planlagte analytiske strategien ved bruk av Cox regresjonsmodeller (i motsetning til å ha ulik prøvestørrelse i ANOVA, for eksempel - se nedenfor for en mer detaljert beskrivelse av den planlagte analysen) med mindre det er tomme celler i modell (f.eks. ingen respondere i den "ikke-melankolske" gruppen). Dette vil utelukke estimering av en modell, selv om det fortsatt vil være klinisk nyttig informasjon.

Melankoli er typisk assosiert med økt sykdomsgrad, og derfor kan man forvente en lavere prevalens i en RCT som kun involverer polikliniske pasienter og ekskluderer deltakere med betydelig suicidalitet og komorbiditet. Derfor har forskerne gjort kriteriene for å definere tilstedeværelsen av kriteriene A1 B1 B2 B3 og B5 så løse som mulig. Skulle disse definisjonene omfatte mer enn 45 % av utvalget, vil forskerne vurdere dette som for bredt da det ikke stemmer overens med tidligere forskning angående prevalensen av melankolsk depresjon som kan forventes i utvalget. I dette scenariet vil definisjonen endres slik at en poengsum på 3 er nødvendig på HAMD-17 Q8, Q9 og Q17, og en poengsum på 4 eller mer er nødvendig på MADRS Q8. Skulle denne nye definisjonen fortsatt være upassende bred (>45 % av utvalget), vil forskerne bruke en tredje definisjon som også krever en score på 4 eller mer på HAMD-17 Q8, Q9 og Q17, en score på 6 eller mer på MADRS Q8, og en poengsum på 2 på HAMD-17 Q18 (hvis spesifikasjonen indikerer at humøret er dårligere om morgenen). Mellom disse tre definisjonene er det sannsynlig at det vil være en passende prevalens under 45 % av utvalget. Hvis forskerne støter på det motsatte problemet, slik at prevalensen er mindre enn 15 %, vil forskerne løsne på den opprinnelige definisjonen slik at bare 2 av kriteriene B1, B2, B3, B4 og B5 er nødvendig. Hvis forskerne fortsatt ikke er i stand til å oppnå en prevalens mellom 15 og 45 %, eller en prevalens i dette området, men det er tomme celler i Cox-modellen, vil forskerne dessverre ikke kunne fortsette med den tilsvarende delen av analysen (analyse). C, D og E, som beskrevet nedenfor).

Det andre trinnet i analysen vil innebære å beregne studiens endepunkt. To primære endepunkter vil bli beregnet:

1. MADRS-responsrater, definert som en 50 % poengreduksjon fra baseline
2. Modifiserte MADRS-responsrater, definert som en 50 % poengsreduksjon fra baseline beregnet uten punkt 4 (redusert søvn).

En del av analysen for hypotese 2 med MADRS-responsrater (analyse D, se nedenfor) vil bare bli utført hvis Cronbach alfa-verdien for den modifiserte MADRS ved baseline er minst 0,80 eller innenfor 0,10 fra den umodifiserte MADRS-alfaen og fortsatt akseptabelt etter standard konvensjon (minst 0,70). Gitt de foreslåtte hypotesetestene (se nedenfor), vil responsrater bli beregnet på hvert tidspunkt fra baseline til og med slutten av uke 6. Data fra forsøk som strekker seg over 6 uker vil ikke bli brukt.

Det tredje trinnet i analysen vil innebære hypotesetesting. MADRS-responsrater mellom quetiapin (150-300 mg/dag) og placebogrupper vil bli evaluert med en Cox proporsjonal hazard regresjonsanalyse. Resultatet av interesse vil være MADRS-respons på et hvilket som helst tidspunkt etter baseline frem til uke 6, som representerer det siste prøvesluttpunktet som er felles for alle fire studiene.

For å teste hypotesen om at høydose quetiapin (150-300 mg/dag) monoterapi vil være mer effektiv for deltakere med melankolsk depresjon, vil forskerne gjennomføre en Cox-regresjonsanalyse (Analyse C) som sammenligner MADRS-responsrater mellom quetiapin (150-300). mg/dag) og placebogrupper, mens den inkluderer den kategoriske melankolske depresjonsgrupperingsvariabelen som en kovariat og tester for en interaksjon mellom behandlingsgruppen (quetiapin 150-300 mg/dag vs placebo) og melankolsk depresjon (tilstede vs ikke tilstede).

Hvis forskerne antar basert på Weisler et al., (2012) en placeboresponsrate på 30 % og en quetiapin 150-300 mg/dag responsrate på 50 % (og N = 1570), en simulert Cox-regresjon som forutsier total behandlingsrespons , som forskerne kjørte i Stata 13, ga et hazard ratio på 1,6 (p < ,001). Stpower-kommandoen viste at en Cox-regresjon og total responsrate på 42 % (50 % behandling, 30 % placebo) kunne oppdage et fareforhold på 1,6 ved a=0,05 med 80 % effekt med en N-verdi på 339. Det anbefales vanligvis at for å oppdage en undergruppebehandlingseffekt med tilstrekkelig kraft, multipliseres minimumsprøvestørrelsen for å oppdage en behandlingsrespons med fire (Brookes et al., 2004). Derfor vil forskerne vurdere en undergruppeanalyse med en prøve på 1570 (> 4x 339) som tilstrekkelig til å oppdage en potensiell interaksjon hvis den eksisterer. Forskerne kjørte også en andre simulert Cox-regresjon med en prøve på 1570 (30 % melankolske; 70 % ikke-melankolske, og forutsatt at forholdet 935 behandling:635 placebo også ville være sant for hver undergruppe) med en total responsrate på 42 %, en 30 % responsrate i placebogrupper (uavhengig av melankolistatus), og en 10 % responsrateforskjell mellom den melankolske behandlingsgruppen og den ikke-melankolske behandlingsgruppen (som, gitt det anslåtte antallet totale responser i behandlingsgruppen, gir en rate på 47 % i den ikke-melankolske behandlingsgruppen og 57 % i den melankolske behandlingsgruppen) og fant at den testede interaksjonen var statistisk signifikant slik at i behandlingsgruppen var sjansen for respons høyere for de med melankolsk depresjon vs ikke-melankolsk depresjon (HR 1.7, p < .001). Derfor anser forskerne den foreslåtte analysen som passende drevet for å oppdage en liten undergruppebehandlingseffekt, forutsatt den forutsagte totale behandlingseffekten (basert på Weisler et al., 2012).

Skulle interaksjonen som ble testet i analyse C være ikke-signifikant, men det er en råandelsforskjell på > 0,10 for responsrater mellom de melankolske og ikke-melankolske gruppene som fikk kvetiapin 150-300 mg/dag, som sekundæranalyse for hypotese 2, sier forskerne. vil også sammenligne MADRS-responsrater mellom deltakere med melankolsk depresjon og ikke-melankolsk depresjon som ble tilfeldig tildelt til å motta quetiapin med en uavhengig-prøver proporsjonstest (Analyse D). Resultatet av interesse vil være tilstedeværelsen av en positiv MADRS-respons på et hvilket som helst tidspunkt etter baseline frem til slutten av uke 6. Med en antatt prevalens på 30 % for melankolsk depresjon, ville forskerne kunne oppdage en andelsforskjell så liten som 0,10 (Cohen h = .20, som er "liten") med 90 % effekt (effektanalyse utført med G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

De fleste om ikke alle deltakere med melankolsk depresjon vil ha opplevd søvnløshet ved baseline. For å vise at den forbedrede effekten av høydose quetiapin (150-300 mg/dag) for deltakere med melankolsk depresjon ikke bare skyldtes de søvnfremkallende egenskapene til quetiapin, vil forskerne gjennomføre en Cox-regresjon (Analyse E) som sammenligner modifisert MADRS responsrater mellom quetiapin (150-300 mg/dag) og placebo-gruppene, mens den inkluderer den kategoriske melankolske depresjonsgruppevariabelen som en kovariat og tester for en interaksjon mellom behandlingsgruppen (quetiapin 150-300 mg/dag vs. placebo) og melankolsk depresjon (tilstede vs ikke tilstede). Fordi de modifiserte MADRS-responsratene ikke inkluderer en "redusert søvn", hvis det er en betydelig interaksjon som antyder høyere modifisert MADRS-responsrater hos personer med melankolsk depresjon, kan forskerne med rimelighet konkludere med at overlegenheten til høydose quetiapin for personer med melankolsk depresjon var ikke bare på grunn av dens evne til å indusere søvn hos disse deltakerne.

Overlevelseskurver som viser responsrater for hver Cox-modell vil også bli plottet for å visualisere dataene. Ettersom Cox-regresjonsmodellen antar at fareforholdet mellom enhver behandling og referansegruppen er konstant, vil forskerne undersøke om denne forutsetningen brytes. Dette vil bli oppnådd ved å sammenligne modeller med og uten en behandling x tid interaksjon ved å bruke en sannsynlighetsratio test. Hvis proporsjonaliteten brytes, vil forskerne bruke begrenset gjennomsnittlig overlevelsestidsanalyse som foreslått av Royston og Parmar (Royston og Parmar 2013). Enten en interaksjon er tilstede eller ikke, vil forskerne sammenligne responsratene ved hver uke av behandlingen.