Dépression mélancolique et insomnie en tant que prédicteurs de la réponse à la quétiapine chez les patients souffrant de dépression majeure

Les taux de réponse, même pour les antidépresseurs les mieux établis, sont médiocres, dépassant rarement 30 %. Cela est probablement dû au fait que la dépression est un trouble hétérogène. En utilisant le DSM-5, deux patients diagnostiqués avec une dépression peuvent ne pas partager un seul symptôme. Les antidépresseurs varient également considérablement dans leur mécanisme d'action, et la recherche a montré que les antidépresseurs diffèrent également dans leur capacité à traiter certains symptômes. Ainsi, il y a un grand besoin de comprendre quels patients répondent à quels antidépresseurs.

La quétiapine est couramment utilisée pour traiter la dépression majeure et l'insomnie, bien qu'il existe une opinion répandue selon laquelle la sédation sous-tend son effet antidépresseur. Contrairement à la plupart des antidépresseurs qui se lient à un ou deux sites récepteurs, la quétiapine a un large mécanisme d'action et se lie à plus d'une douzaine de récepteurs de neurotransmetteurs, avec des affinités variables, à des doses cliniquement pertinentes. Pour cette raison, la quétiapine a la capacité de produire différents effets à différentes doses, dans lesquelles l'occupation relative des sites récepteurs des neurotransmetteurs change en conséquence. Ceci est mis en évidence par la large gamme posologique de la quétiapine qui varie en fonction du trouble traité (par exemple, des doses plus élevées pour la schizophrénie que pour la dépression majeure).

À faibles doses (par exemple, 50 mg/jour), la quétiapine a plus d'affinité pour les récepteurs histaminiques et adrénergiques, dont le blocage est supposé entraîner une sédation. Ce sont les doses auxquelles la quétiapine est couramment utilisée comme somnifère. À des doses plus élevées (150 à 300 mg/jour), la quétiapine a une plus grande affinité pour les récepteurs de la sérotonine et produit une plus grande inhibition de la recapture de la noradrénaline, qui est censée sous-tendre son effet antidépresseur, qu'à des doses plus faibles auxquelles elle est plus susceptible de se lier. aux récepteurs histaminiques et adrénergiques. Sans surprise, des doses de 150 à 300 mg/jour sont recommandées pour le traitement de la dépression. Il est surprenant, cependant, que dans un essai (NCT00320268 ; D1448C00001, Moonstone), 50 mg/jour de quétiapine se soient avérés tout aussi efficaces que 150 et 300 mg/jour en monothérapie pour les patients souffrant de dépression majeure. Bien qu'il existe des preuves que l'effet antidépresseur de la quétiapine à forte dose est indépendant de son effet sédatif, à la connaissance des chercheurs, aucune étude n'a évalué de manière adéquate spécifiquement si la quétiapine à faible dose est un antidépresseur efficace chez les patients souffrant de dépression qui ne souffrent pas actuellement d'insomnie.

La quétiapine à haute dose n'a pas d'effet antidépresseur à large spectre, mais semble être plus efficace pour traiter certains symptômes dépressifs, y compris le manque de plaisir/d'intérêt, la culpabilité/les pensées pessimistes, le sommeil réduit, l'appétit réduit et l'anxiété/la tension, qui coexistent couramment dans un sous-type dépressif connu sous le nom de dépression mélancolique. Ce n'est pas surprenant car la dépression mélancolique est bien connue pour être sensible aux médicaments qui augmentent la neurotransmission de la sérotonine et de la noradrénaline, par rapport aux antidépresseurs sérotoninergiques sélectifs. À la connaissance des chercheurs, aucune étude n'a examiné si les patients souffrant de dépression mélancolique au départ sont plus sensibles à la quétiapine, bien que le fait que la quétiapine semble être la plus efficace pour traiter les symptômes courants de la dépression mélancolique, ainsi que le fait que la quétiapine a un effet actif métabolite nor-quétiapine avec une forte affinité pour inhiber la recapture de la noradrénaline, suggère que cela pourrait être le cas. Étant donné que l'insomnie est considérée comme un symptôme de la dépression mélancolique, il serait également pertinent de démontrer que l'effet de la quétiapine sur la dépression mélancolique n'est pas dû à son effet sédatif.

Compte tenu du délai connu entre l'initiation de l'antidépresseur et la réponse (environ 4 à 6 semaines), la prescription par essais et erreurs est un processus inévitablement long. Une meilleure compréhension des prédicteurs de la réponse aux médicaments tels que la quétiapine conduira à un traitement plus rapide et plus efficace des patients souffrant de dépression, ainsi qu'à une réduction du fardeau financier des maladies pour la société dans son ensemble.

Des recherches antérieures ont démontré que l'effet antidépresseur de la quétiapine à forte dose (150-300 mg/jour) est indépendant de ses propriétés induisant le sommeil (Trivedi et al., 2013), bien qu'à la connaissance des chercheurs aucune étude n'ait suffisamment abordé cette question. en utilisant uniquement de la quétiapine à faible dose (50 mg/jour). Pour tester cette hypothèse, les chercheurs utilisent les données de 366 participants au D1448C00001 (bras 50 mg/jour [n = 182] et bras placebo [n = 184] uniquement ; Weisler et al., 2009) car pour autant que les chercheurs le sachent est le seul essai clinique de quétiapine XR en monothérapie pour la dépression majeure qui a utilisé des doses de 50 mg/jour.

La première étape de l'analyse de l'hypothèse 1 consistera à classer les participants en deux groupes : la dépression avec insomnie et la dépression sans insomnie. Il devrait y avoir un nombre équilibré de patients dans chaque groupe ayant reçu de la quétiapine ou un placebo, car la randomisation devrait avoir des interventions équilibrées entre tous les groupes définis post-hoc.

La présence d'insomnie sera déterminée sur la base des réponses aux critères HAMD-17** et MADRS** de base selon les critères suivants :

(a) Les deux :

1. Sommeil réduit - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Insomnie - HAMD-17 Q 4 (A 2) ou Q 5 (A 2) ou Q6 (A 2)

La définition des chercheurs de l'insomnie est basée sur deux instruments de référence conçus pour évaluer le critère DSM A4 "insomnie" requis pour le diagnostic d'un épisode dépressif majeur. La définition des chercheurs a été délibérément élargie pour englober tous les participants ayant un sommeil réduit, contrairement à ceux ayant un sommeil normal ou une hypersomnie. Il est peu probable que cette définition omette des participants souffrant de troubles du sommeil au départ. De plus, les participants répondant à l'un ou l'autre de ces critères seraient considérés comme souffrant d'insomnie en tant que symptôme de dépression dans la plupart des autres milieux de recherche et cliniques. Les chercheurs ont demandé pour cette définition que les participants aient des troubles du sommeil à la fois sur le MADRS et le HAMD-17 afin qu'il y ait un accord entre l'insomnie autodéclarée des participants (MADRS) et l'insomnie évaluée par le clinicien (HAMD-17). Cela rend également les résultats potentiellement plus pertinents pour un contexte clinique dans lequel les cliniciens évaluent la présence de symptômes dépressifs, y compris l'insomnie, à l'aide de questions simples à validité apparente telles que celles du HAMD-17, et ne se fient généralement pas uniquement aux questionnaires d'auto-évaluation des patients. .

D'après des recherches antérieures (YòÈargòn et al., 1997), on s'attend à ce que jusqu'à environ 20 % des participants aient souffert d'hypersomnie au départ, et que d'autres (jusqu'à 20 %) aient eu des habitudes de sommeil normales. Par conséquent, on pourrait raisonnablement prédire qu'entre 60 et 80 % des participants répondraient à la définition des chercheurs d'"insomnie". Si la variable de groupement de l'insomnie des chercheurs est trop inclusive au point que plus de 90 % des participants sont dans le groupe « insomnie », ou s'il n'y a pas de répondants dans le groupe « sans insomnie », alors les chercheurs utiliseront une autre définition qui nécessite le score MADRS Q4 doit être de 4 ou plus. Si les catégories sont toujours déséquilibrées, les chercheurs créeront une nouvelle variable de regroupement qui définit la présence d'une « perturbation du sommeil élevée » par opposition à une « perturbation du sommeil faible ». La présence d'une perturbation du sommeil élevée sera définie comme un score de 4 ou plus sur les questions 4, 5 et 6 additionnées du HAMD-17 (les scores additionnés vont de 0 à 6) ainsi qu'un score de 4 ou plus sur MADRS Question 4 (la plage est de 0 à 6). Cette définition est identique à une définition de "perturbation élevée du sommeil" utilisée dans des recherches antérieures (Trivedi et al., 2013), bien que les chercheurs aient ajouté la stipulation que le score MADRS Q4 de base soit de 4 ou plus afin qu'il y ait cohérence entre l'auto- rapport et évaluations cliniques cotées. Il est peu probable que plus de 90 % des participants soient classés comme ayant une « perturbation élevée du sommeil » sur la base de cette définition (Trivedi et al., 2013) et représente donc une variable de regroupement potentiellement plus équilibrée. Cette nouvelle variable « perturbation élevée du sommeil » ne devrait être utilisée que dans une partie de l'analyse (analyse A, voir ci-dessous) comme alternative à la variable de regroupement « insomnie ».

Si les chercheurs ne sont pas en mesure de déterminer une variable de groupement « insomnie » ou « perturbation élevée du sommeil » adéquate, ils ne pourront malheureusement pas procéder à l'analyse correspondante (analyse A, comme décrit ci-dessous).

La deuxième étape de l'analyse de l'hypothèse 1 consistera à calculer les points finaux de l'étude. Deux points finaux principaux seront calculés :

1. Taux de réponse MADRS, définis comme une réduction de 50 % du score par rapport au départ
2. Taux de réponse MADRS modifiés, définis comme une réduction de 50 % du score par rapport à la ligne de base calculée sans l'élément 4 (réduction du sommeil).

Le test de l'hypothèse 1 avec des taux de réponse MADRS modifiés (analyse B, voir ci-dessous) ne sera effectué que si la valeur alpha de Cronbach pour le MADRS modifié au départ est d'au moins 0,80 ou à moins de 0,10 du MADRS alpha non modifié et toujours acceptable par convention standard (au moins .70). Compte tenu des tests d'hypothèse proposés (voir ci-dessous), les taux de réponse seront calculés à chaque instant depuis la ligne de base jusqu'à la fin de la semaine 6 incluse.

La troisième étape de l'analyse de l'hypothèse 1 consistera à tester les hypothèses.

Tout d'abord, les chercheurs compareront les taux de réponse MADRS entre les participants souffrant de dépression et d'insomnie et les participants souffrant de dépression et sans insomnie (comparaison alternative, troubles du sommeil élevés vs troubles du sommeil faibles) qui ont été assignés au hasard à la quétiapine 50 mg/jour (analyse A). Les chercheurs tentent d'établir que les participants souffrant d'insomnie ont eu une réponse plus importante que ceux sans insomnie, et donc aucune comparaison avec un placebo n'est nécessaire. Le résultat d'intérêt sera la présence d'une réponse MADRS positive à tout moment après la ligne de base (c'est-à-dire le jour 4, la semaine 1, la semaine 2, la semaine 4 et la semaine 6). Bien que cette stratégie d'analyse ne soit pas équivalente à un test d'interaction formel d'un effet de traitement de sous-groupe, qui serait sous-alimenté de manière inappropriée dans cet échantillon, les chercheurs estiment qu'il est approprié de fournir un support préliminaire pour un effet de sous-groupe qui pourrait être évalué avec de futures recherches.

On suppose que 80 % de l'échantillon sera dans le groupe insomnie et 20 % dans le groupe sans insomnie, et que 50 % des participants dans l'un ou l'autre groupe auront reçu de la quétiapine.

Si les chercheurs effectuaient un test z de proportion à deux échantillons unilatéral pour évaluer la prédiction (réponse à l'insomnie % > pas de réponse à l'insomnie %) avec une valeur alpha de 0,05, il serait en mesure de détecter une différence de proportion de 0,22 avec 80 % de puissance statistique (analyse de puissance réalisée avec G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Cela correspond à une taille d'effet Cohen h de 0,45, qui est « petite » à la limite de « moyenne » par convention. Considérant que le taux de réponse au placebo était de 30 %, bien qu'il n'y ait pas de consensus sur ce qui représente un effet de sous-groupe cliniquement significatif, les chercheurs considéreraient qu'un taux de réponse de sous-groupe englobant 22 % supplémentaires est cliniquement significatif et mérite d'être rapporté (en particulier dans un domaine de médicament où les taux de réponse sont généralement < 50 %). De plus, les chercheurs auraient une puissance statistique suffisante pour détecter une taille d'effet qui n'est ni trop grande ni insignifiante (c'est-à-dire dans la plage petite à moyenne) et donc le test est correctement alimenté.

Pour montrer que l'effet antidépresseur de la quétiapine 50 mg/jour n'était pas dû à ses propriétés induisant le sommeil, les chercheurs réaliseront un test unilatéral de proportions comparant les taux de réponse MADRS modifiés entre les groupes quétiapine 50 mg/jour et placebo (Analyse B). Encore une fois, le résultat d'intérêt sera la présence d'une réponse MADRS positive à tout moment après la ligne de base (c'est-à-dire le jour 4, la semaine 1, la semaine 2, la semaine 4 et la semaine 6). La variable de regroupement de l'insomnie n'a pas besoin d'être utilisée dans cette analyse parce que les taux de réponse MADRS modifiés n'incluent pas d'item « sommeil réduit », et s'il y a des taux de réponse MADRS modifié significativement plus élevés dans le groupe quétiapine, on peut raisonnablement conclure que le L'effet antidépresseur de la quétiapine à faible dose n'était pas dû à sa capacité à induire le sommeil chez les participants qui souffraient d'insomnie (il n'y a pas d'autres items sur le sommeil dans le MADRS). L'analyse B fournit également une autre stratégie d'analyse pour comprendre le rôle de l'amélioration du sommeil dans l'efficacité de la quétiapine à faible dose si les chercheurs ne sont pas en mesure de générer une variable significative de regroupement de l'insomnie à utiliser dans

Analyse A.

Sachant que la taille de l'échantillon dans l'étude originale était de 366 (184 placebo), les chercheurs seraient en mesure de détecter une différence de proportion de 0,12 (c'est-à-dire 0,30 pour le placebo vs 0,42 pour le traitement, selon les résultats originaux de l'étude), ce qui correspond à un Cohen h de 0,26, avec une puissance de 80 % en utilisant une valeur alpha de 0,05, et donc cette analyse serait suffisamment alimentée (analyse de puissance menée avec G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Essentiellement, les chercheurs veulent simplement tenter de reproduire les résultats de l'étude originale en utilisant des taux de réponse MADRS modifiés.

Au sens strict, les tests de proportions ne fournissent une information complète que lorsque la période à risque pour tous les sujets est la même. Avec les essais cliniques, la censure est courante. Une façon de tester une interaction entre le groupe de traitement et l'état du sommeil consiste à effectuer un test de log-rank stratifié. Les chercheurs effectueront le test du log-rank stratifié pour déterminer si la durée de la réponse MADRS est la même entre les groupes de sommeil. Une statistique du chi carré significative, pondérée par la taille de la strate, indiquerait que la quétiapine à faible dose est plus efficace pour les personnes souffrant d'insomnie.

Hypothèse 2 : La quétiapine à haute dose (150 - 300 mg/jour) est-elle plus efficace chez les patients présentant une dépression mélancolique au début du traitement ? Pour tester cette hypothèse, les chercheurs utilisent les données de D1448C00001 (bras 150mg, 300mg et placebo uniquement ; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (bras 150mg, 300mg et placebo uniquement, à l'exclusion du bras duloxétine ; Cutler et al., 2009 ), D1448C00003 (bras quétiapine et placebo ; Bortnick et al., 2011) et D1448C00004 (bras quétiapine et placebo uniquement, à l'exclusion de l'escitalopram ; Wang et al., 2012) afin de réaliser une analyse groupée. Une analyse groupée est préférable car les chercheurs auront alors suffisamment de puissance statistique pour détecter une interaction de sous-groupe (voir le plan d'analyse ci-dessous). Cette analyse groupée inclurait les données de 1570 participants (n = 935 pour la quétiapine 150 mg/jour ; n = 635 pour le placebo).

La première étape de l'analyse de cette hypothèse consistera à classer les participants en deux groupes : la dépression mélancolique et la dépression non mélancolique. Cette définition sera appliquée à tous les participants des quatre ECR qui ont reçu de la quétiapine (150-300 mg/jour) ou un placebo. Il devrait y avoir un nombre équilibré de patients dans chaque groupe, car la randomisation devrait avoir des interventions équilibrées entre tous les groupes définis post-hoc.

La présence de dépression mélancolique sera déterminée sur la base des réponses de base à l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD-17) et à l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) selon les critères du DSM-IV-TR par la présence de :

1. Un des:

   1. Anhédonie - MADRS Question (Q) 8 (Réponses [A] 2-6)
   2. Manque d'humeur réactive - MADRS Q 1 (A 6) ou Q 2 (A 6)

2. Au moins trois parmi :

   1. Humeur pire le matin - HAMD-17 Q 18 (A 1-2 si préciser le matin)
   2. Insomnie terminale - HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Modifications psychomotrices - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) ou Q 8 (A 2-4)
   4. Diminution de l'appétit ou du poids - HAMD-17 Q 12 (A 2) ou Q 16 (A 2)
   5. Culpabilité excessive - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

Les chercheurs n'ont pas été en mesure d'évaluer le critère de la dépression mélancolique du DSM-IV selon lequel l'humeur doit être subjectivement différente de la culpabilité dans l'évaluation car celle-ci n'est pas mesurée par le HAMD-17 ou le MADRS. Cependant, tout participant répondant aux définitions de ce sous-échantillon répondrait également aux critères complets du DSM-IV-TR. Une variable de regroupement pour la dépression mélancolique (codée comme 1 « présent » et 0 « non présent ») sera créée et tous les participants se verront attribuer une valeur.

Sur la base de recherches antérieures (Mallinckrodt et al., 2005;McGrath et al., 2008), les chercheurs s'attendent à ce que la définition DSM-IV de la dépression mélancolique soit présente entre 15 et 50 % de l'échantillon. Ce déséquilibre potentiel dans la taille du groupe n'est pas problématique pour la stratégie analytique planifiée utilisant des modèles de régression de Cox (contrairement à des tailles d'échantillon inégales dans ANOVA, par exemple - veuillez voir ci-dessous pour une description plus détaillée de l'analyse planifiée) à moins qu'il n'y ait des cellules vides dans le modèle (par exemple, aucun répondeur dans le groupe "non mélancolique"). Cela empêcherait l'estimation d'un modèle, même s'il s'agirait toujours d'informations cliniquement utiles.

La mélancolie est généralement associée à une gravité accrue de la maladie et, par conséquent, on pourrait s'attendre à une prévalence plus faible dans un ECR qui n'implique que des patients ambulatoires et exclut les participants présentant une tendance suicidaire et une comorbidité importantes. C'est pourquoi les chercheurs ont rendu les critères de définition de la présence des critères A1 B1 B2 B3 et B5 aussi lâches que possible. Si ces définitions englobent plus de 45 % de l'échantillon, les chercheurs considéreraient que cela est trop large car cela n'est pas cohérent avec les recherches précédentes concernant la prévalence de la dépression mélancolique qui serait attendue dans l'échantillon. Dans ce scénario, la définition sera modifiée de sorte qu'un score de 3 est nécessaire sur HAMD-17 Q8, Q9 et Q17, et un score de 4 ou plus est nécessaire sur le MADRS Q8. Si cette nouvelle définition est toujours inappropriée (> 45 % de l'échantillon), les chercheurs utiliseront une troisième définition qui nécessite également un score de 4 ou plus sur HAMD-17 Q8, Q9 et Q17, un score de 6 ou plus sur MADRS Q8, et un score de 2 sur HAMD-17 Q18 (si le spécificateur indique que l'humeur est pire le matin). Entre ces trois définitions, il est probable qu'il y aura une prévalence appropriée inférieure à 45 % de l'échantillon. Si les chercheurs rencontrent le problème inverse, tel que la prévalence est inférieure à 15%, les chercheurs assoupliront la définition initiale de sorte que seuls 2 des critères B1, B2, B3, B4 et B5 sont nécessaires. Si les chercheurs ne parviennent toujours pas à obtenir une prévalence entre 15 et 45 %, ou une prévalence dans cette fourchette mais qu'il y a des cellules vides dans le modèle de Cox, les chercheurs ne pourront malheureusement pas procéder à la partie correspondante de l'analyse (Analyse C, D et E, comme décrit ci-dessous).

La deuxième étape de l'analyse consistera à calculer les points finaux de l'étude. Deux points finaux principaux seront calculés :

1. Taux de réponse MADRS, définis comme une réduction de 50 % du score par rapport au départ
2. Taux de réponse MADRS modifiés, définis comme une réduction de 50 % du score par rapport à la ligne de base calculée sans l'élément 4 (réduction du sommeil).

Une partie de l'analyse pour l'hypothèse 2 avec les taux de réponse MADRS (analyse D, voir ci-dessous) ne sera effectuée que si la valeur alpha de Cronbach pour le MADRS modifié au départ est d'au moins 0,80 ou à moins de 0,10 de l'alpha MADRS non modifié et toujours acceptable par convention standard (au moins 0,70). Compte tenu des tests d'hypothèse proposés (voir ci-dessous), les taux de réponse seront calculés à chaque instant depuis la ligne de base jusqu'à la fin de la semaine 6 incluse. Les données des essais qui ont duré plus de 6 semaines ne seront pas utilisées.

La troisième étape de l'analyse consistera à tester les hypothèses. Les taux de réponse MADRS entre les groupes quétiapine (150-300 mg/jour) et placebo seront évalués avec une analyse de régression des risques proportionnels de Cox. Le résultat d'intérêt sera la réponse MADRS à tout moment après la ligne de base jusqu'à la semaine 6, qui représente le dernier point final de l'essai commun aux quatre études.

Pour tester l'hypothèse selon laquelle la monothérapie à haute dose de quétiapine (150-300 mg/jour) sera plus efficace pour les participants souffrant de dépression mélancolique, les chercheurs effectueront une analyse de régression de Cox (analyse C) comparant les taux de réponse MADRS entre la quétiapine (150-300 mg/jour) et les groupes placebo, tout en incluant la variable catégorielle de groupement dépression mélancolique comme covariable et en testant une interaction entre le groupe de traitement (quétiapine 150-300 mg/jour vs placebo) et la dépression mélancolique (présente vs absente).

Si les chercheurs supposent, sur la base de Weisler et al. (2012), un taux de réponse au placebo de 30 % et un taux de réponse à la quétiapine de 150 à 300 mg/jour de 50 % (et N = 1 570), une régression de Cox simulée prédisant la réponse globale au traitement , que les chercheurs ont exécuté dans Stata 13, a donné un rapport de risque de 1,6 (p < 0,001). La commande Stpower a montré qu'une régression de Cox et un taux de réponse global de 42 % (50 % de traitement, 30 % de placebo) pouvaient détecter un rapport de risque de 1,6 à a = 0,05 avec une puissance de 80 % avec une valeur N de 339. Il est généralement recommandé que pour détecter un effet de traitement de sous-groupe avec une puissance adéquate, la taille d'échantillon minimale requise pour détecter une réponse au traitement soit multipliée par quatre (Brookes et al., 2004). Par conséquent, les chercheurs considéreraient qu'une analyse de sous-groupe avec un échantillon de 1570 (> 4x 339) est adéquate pour détecter une interaction potentielle si elle existe. Les chercheurs ont également exécuté une deuxième régression de Cox simulée avec un échantillon de 1 570 (30 % de mélancoliques ; 70 % de non-mélancoliques, et en supposant que le ratio de 935 traitement : 635 placebo serait également vrai pour chaque sous-groupe) avec un taux de réponse global de 42 %, un taux de réponse de 30 % dans les groupes placebo (quel que soit le statut de mélancolie) et une différence de taux de réponse de 10 % entre le groupe de traitement mélancolique et le groupe de traitement non mélancolique (ce qui, compte tenu du nombre prévu de réponses globales dans le groupe de traitement, laisse un taux de 47 % dans le groupe de traitement non mélancolique et 57 % dans le groupe de traitement mélancolique) et ont constaté que l'interaction testée était statistiquement significative, de sorte que dans le groupe de traitement, la probabilité de réponse était plus élevée pour les personnes souffrant de dépression mélancolique que pour les personnes souffrant de dépression non mélancolique (HR 1,7, p < .001). Par conséquent, les chercheurs considèrent que l'analyse proposée est suffisamment puissante pour détecter un effet de traitement de petit sous-groupe en supposant l'effet de traitement global prévu (d'après Weisler et al., 2012).

Si l'interaction testée dans l'analyse C n'est pas significative, mais qu'il y a une différence de proportion brute > 0,10 pour les taux de réponse entre les groupes mélancoliques et non mélancoliques qui ont reçu de la quétiapine 150-300 mg/jour, comme analyse secondaire pour l'hypothèse 2, les chercheurs comparera également les taux de réponse MADRS entre les participants souffrant de dépression mélancolique et de dépression non mélancolique qui ont été assignés au hasard pour recevoir de la quétiapine avec un test de proportion d'échantillons indépendants (analyse D). Le résultat d'intérêt sera la présence d'une réponse MADRS positive à tout moment après la ligne de base jusqu'à la fin de la semaine 6. Avec une prévalence présumée de 30 % pour la dépression mélancolique, les chercheurs seraient en mesure de détecter une différence de proportion aussi petite que 0,10 (Cohen h = 0,20, qui est "petit") avec une puissance de 90 % (analyse de puissance réalisée avec G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

La plupart sinon tous les participants souffrant de dépression mélancolique auront souffert d'insomnie au départ. Pour montrer que l'amélioration de l'efficacité de la quétiapine à haute dose (150-300 mg/jour) pour les participants souffrant de dépression mélancolique n'était pas simplement due aux propriétés induisant le sommeil de la quétiapine, les chercheurs effectueront une régression de Cox (analyse E) comparant le MADRS modifié taux de réponse entre les groupes quétiapine (150-300 mg/jour) et placebo, tout en incluant la variable catégorielle de groupement dépression mélancolique comme covariable et en testant une interaction entre le groupe de traitement (quétiapine 150-300 mg/jour vs placebo) et la dépression mélancolique (présent vs non présent). Étant donné que les taux de réponse MADRS modifiés n'incluent pas d'élément « réduction du sommeil », s'il existe une interaction significative suggérant des taux de réponse MADRS modifiés plus élevés chez les personnes souffrant de dépression mélancolique, les chercheurs peuvent raisonnablement conclure que la supériorité de la quétiapine à forte dose pour les personnes souffrant de la dépression mélancolique n'était pas simplement due à sa capacité à induire le sommeil chez ces participants.

Des courbes de survie représentant les taux de réponse pour chaque modèle de Cox seront également tracées pour aider à visualiser les données. Comme le modèle de régression de Cox suppose que le rapport de risque entre tout traitement et le groupe de référence est constant, les chercheurs examineront si cette hypothèse est violée. Cela sera accompli en comparant des modèles avec et sans interaction traitement x temps à l'aide d'un test de rapport de vraisemblance. Si la proportionnalité n'est pas respectée, les chercheurs utiliseront une analyse restreinte du temps moyen de survie, comme suggéré par Royston et Parmar (Royston et Parmar 2013). Qu'une interaction soit présente ou non, les chercheurs compareront les taux de réponse à chaque semaine de traitement.