忧郁性抑郁症和失眠作为严重抑郁症患者对喹硫平反应的预测因子

即使是最成熟的抗抑郁药的反应率也很低，很少超过 30%。 这可能是因为抑郁症是一种异质性疾病。 使用 DSM-5，两名被诊断患有抑郁症的患者可能没有共同的症状。 抗抑郁药的作用机制也有很大差异，研究表明，抗抑郁药治疗某些症状的能力也不同。 因此，非常需要了解哪些患者对哪些抗抑郁药有反应。

喹硫平通常用于治疗重度抑郁症和失眠症，尽管人们普遍认为镇静作用是其抗抑郁作用的基础。 与结合一个或两个受体位点的大多数抗抑郁药不同，喹硫平具有广泛的作用机制，并在临床相关剂量下结合十几种具有不同亲和力的神经递质受体。 正因为如此，喹硫平能够在不同的剂量下产生不同的作用，其中神经递质受体位点的相对占有率会相应地发生变化。 喹硫平的广泛剂量范围证明了这一点，该范围根据所治疗的疾病而有所不同（例如，精神分裂症的剂量高于重度抑郁症的剂量）。

在低剂量（例如，50 毫克/天）下，喹硫平对组胺和肾上腺素能受体具有更高的亲和力，据推测阻断它们会导致镇静。 这些是喹硫平通常用作助眠剂的剂量。 在较高剂量（150-300 毫克/天）下，喹硫平对 5-羟色胺受体具有更大的亲和力，并且对去甲肾上腺素再摄取产生更大的抑制作用，这被认为是其抗抑郁作用的基础，而在较低剂量下它更可能结合对组胺和肾上腺素能受体。 毫不奇怪，推荐的剂量为 150-300 毫克/天用于治疗抑郁症。 然而，令人费解的是，在一项试验 (NCT00320268；D1448C00001，Moonstone) 中，发现 50 毫克/天的喹硫平与 150 和 300 毫克/天的单一疗法对重度抑郁症患者一样有效。 尽管有证据表明高剂量喹硫平的抗抑郁作用与其镇静作用无关，但据研究人员所知，尚无研究充分评估低剂量喹硫平是否对目前没有失眠的抑郁症患者有效。

高剂量喹硫平没有广谱抗抑郁作用，但似乎对治疗某些抑郁症状最有效，包括缺乏快乐/兴趣、内疚/悲观想法、睡眠减少、食欲减退和焦虑/紧张，这通常共存于称为忧郁性抑郁症的抑郁亚型。 这并不奇怪，因为众所周知，与选择性血清素能抗抑郁药相比，忧郁性抑郁症对增加血清素和去甲肾上腺素神经传递的药物有反应。 据研究人员所知，没有研究检查基线时患有忧郁性抑郁症的患者是否对喹硫平更敏感，尽管喹硫平似乎在治疗忧郁性抑郁症常见症状方面最有效，而且喹硫平具有活性代谢物去甲喹硫平对抑制去甲肾上腺素再摄取具有很强的亲和力，表明可能是这种情况。 鉴于失眠被认为是忧郁性抑郁症的一种症状，证明喹硫平对忧郁性抑郁症的作用不是由于其镇静作用也很恰当。

鉴于已知的抗抑郁药启动和反应之间的滞后时间（大约 4-6 周），试错处方是一个不可避免的漫长过程。 更好地了解对喹硫平等药物反应的预测因子将有助于更及时有效地治疗抑郁症患者，并减少疾病对整个社会的经济负担。

过去的研究表明，高剂量喹硫平（150-300 毫克/天）的抗抑郁作用与其诱导睡眠的特性无关（Trivedi 等人，2013 年），尽管据研究人员所知，尚无研究充分解决这个问题仅使用低剂量（50 毫克/天）喹硫平。 为了检验这一假设，研究人员使用了 D1448C00001 中 366 名参与者的数据（仅 50 毫克/天组 [n = 182] 和安慰剂组 [n = 184]；Weisler 等人，2009 年），因为据研究人员所知是唯一使用 50 mg/天剂量的重度抑郁症喹硫平 XR 单一疗法试验。

假设 1 分析的第一步是将参与者分为两组：伴有失眠的抑郁症和无失眠的抑郁症。 每组中接受喹硫平或安慰剂的患者数量应该均衡，因为随机分组应该在事后定义的任何组之间进行均衡干预。

根据以下标准，将根据对基线 HAMD-17** 和 MADRS** 的反应来确定是否存在失眠：

(a) 两者：

1. 睡眠减少 - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. 失眠 - HAMD-17 Q 4 (A 2) 或 Q 5 (A 2) 或 Q6 (A 2)

研究人员对失眠的定义基于两种黄金标准仪器，旨在评估诊断重度抑郁发作所需的 DSM 标准 A4“失眠”。 研究人员故意将定义范围扩大，以捕捉所有睡眠减少的参与者，与睡眠正常或嗜睡的参与者形成对比。 这个定义不太可能遗漏任何在基线时睡眠受损的参与者。 此外，在大多数其他研究和临床环境中，满足这些标准中的任何一个的参与者将被判断为正在经历失眠作为抑郁症的症状。 研究人员要求这个定义是参与者在 MADRS 和 HAMD-17 上都有睡眠受损，以便参与者自我报告的失眠 (MADRS) 和临床医生评定的失眠 (HAMD-17) 之间存在一致。 这也使得结果可能与临床环境更相关，在临床环境中，临床医生使用具有表面有效性的简单问题（例如 HAMD-17 上的问题）来评估抑郁症状（包括失眠）的存在，并且通常不仅仅依赖于患者自我报告问卷.

根据过去的研究（YòÈargòn 等人，1997 年），预计最多约 20% 的参与者可能在基线时经历过嗜睡，而其他人（最多 20%）的睡眠模式正常。 因此，可以合理预测 60% 到 80% 的参与者会符合研究人员对“失眠”的定义。 如果研究人员失眠分组变量过于包容以至于超过 90% 的参与者属于“失眠”组，或者“无失眠”组中没有响应者，那么研究人员将使用一个替代定义，该定义需要MADRS Q4 得分为 4 分或更高。 如果类别仍然不平衡，研究人员将创建一个新的分组变量，定义“高睡眠障碍”与“低睡眠障碍”的对比。 存在严重睡眠障碍将被定义为 HAMD-17 问题 4、5 和 6（总分范围为 0-6）的总分 4 分或更高，以及 MADRS 的 4 分或更高问题 4（范围是 0 到 6）。 该定义与过去研究中使用的“高睡眠障碍”定义相同（Trivedi 等人，2013 年），尽管研究人员添加了基线 MADRS Q4 得分为 4 或更高的规定，以便自我评估之间存在一致性。报告和临床评级评估。 根据此定义（Trivedi 等人，2013 年），不太可能超过 90% 的参与者被归类为“高度睡眠障碍”，因此代表了一个可能更平衡的分组变量。 这个新的“高睡眠障碍”变量只需要在分析的一部分（分析 A，见下文）中用作“失眠”分组变量的替代项。

不幸的是，如果研究人员无法确定足够的“失眠”或“高睡眠障碍”分组变量，他们将无法进行相应的分析（分析 A，如下所述）。

假设 1 分析的第二步将涉及计算研究终点。 将计算两个主要终点：

1. MADRS 反应率，定义为比基线得分降低 50%
2. 修改后的 MADRS 反应率，定义为在没有第 4 项（睡眠减少）的情况下计算的基线分数减少 50%。

仅当基线时修改后的 MADRS 的 Cronbach alpha 值至少为 0.80 或在未修改的 MADRS alpha 的 0.10 以内并且仍然可以接受时，才会使用修改后的 MADRS 响应率（分析 B，见下文）对假设 1 进行检验标准约定（至少 .70）。 鉴于提出的假设检验（见下文），将在从基线到第 6 周结束（包括第 6 周结束）的每个时间点计算响应率。

假设 1 分析的第三步将涉及假设检验。

首先，研究人员将比较患有抑郁症和失眠症的参与者与患有抑郁症但没有失眠症的参与者之间的 MADRS 反应率（交替比较，高睡眠障碍与低睡眠障碍），这些参与者被随机分配接受 50 毫克/天的喹硫平（分析 A）。 研究人员正试图确定患有失眠症的参与者比没有失眠症的参与者有更大的反应，因此不需要与安慰剂进行比较。 感兴趣的结果将是在基线后的任何时间点（即第 4 天、第 1 周、第 2 周、第 4 周和第 6 周）出现阳性 MADRS 反应。 尽管这种分析策略不等同于对亚组治疗效果的正式交互检验，这在该样本中会不适当地证明力不足，但研究人员认为，为可以在未来研究中评估的亚组效应提供初步支持是合适的。

假设 80% 的样本属于失眠组，20% 的样本属于无失眠组，并且两组中 50% 的参与者都接受了喹硫平。

如果研究人员进行单侧双样本比例 z 检验来评估预测（失眠反应 % > 无失眠反应 %），α 值为 0.05，则能够检测到 0.22 的比例差异80% 的统计功效（使用 G*Power 进行的功效分析，http://www.gpower.hhu.de/en.html）。 这对应于 0.45 的 Cohen h 效应大小， 按照惯例，它的大小与“中等”接壤。 考虑到安慰剂反应率为 30%，而对于什么代表具有临床意义的亚组效应尚未达成共识，研究人员将考虑包含额外 22% 的亚组反应率具有临床意义并值得报告（特别是在响应率通常 < 50% 的药物）。 此外，研究人员将有足够的统计功效来检测既不过大也不过小的效应量（即，在小到中等范围内），因此检验具有适当的功效。

为了表明喹硫平 50 毫克/天的抗抑郁作用不是由于其睡眠诱导特性，研究人员将进行一项比例单边检验，比较喹硫平 50 毫克/天和安慰剂组之间改良的 MADRS 反应率（分析B). 同样，感兴趣的结果将是在基线后的任何时间点（即第 4 天、第 1 周、第 2 周、第 4 周和第 6 周）出现阳性 MADRS 反应。 失眠分组变量不需要在此分析中使用，因为修改后的 MADRS 反应率不包括“减少睡眠”项目，如果喹硫平组中修改后的 MADRS 反应率明显更高，我们可以合理地得出结论：低剂量喹硫平的抗抑郁作用并不是因为它能够在失眠的参与者中诱导睡眠（MADRS 上没有其他睡眠项目）。 如果研究人员无法生成有意义的失眠分组变量以用于

分析A。

知道原始研究中的样本量为 366（184 安慰剂），研究人员将能够检测到 0.12 的比例差异 （即 .30 根据原始研究结果，安慰剂组与治疗组 0.42）对应的 Cohen h 为 0.26， 80% 的功率使用 0.05 的 alpha 值， 因此，该分析将具有足够的功效（使用 G*Power 进行的功效分析，http://www.gpower.hhu.de/en.html）。 本质上，研究人员只是想尝试使用修改后的 MADRS 响应率来复制原始研究结果。

严格来说，只有当所有受试者的风险期相同时，比例检验才能提供完整的信息。 在临床试验中，审查制度很常见。 测试治疗组和睡眠状态相互作用的一种方法是进行分层对数秩检验。 研究人员将进行分层对数秩检验，以检查睡眠组之间对 MADRS 反应的时间长度是否相同。 按层大小加权的显着卡方统计表明，低剂量喹硫平对失眠患者更有效。

假设 2：高剂量喹硫平（150 - 300 毫克/天）对在治疗基线时表现出忧郁性抑郁症的患者是否更有效？ 为了检验这一假设，研究人员使用来自 D1448C00001（仅 150mg、300mg 和安慰剂组；Weisler 等人，2009 年）、D1448C00002（仅 150mg、300mg 和安慰剂组，不包括度洛西汀组；Cutler 等人，2009 年）的数据)、D1448C00003（喹硫平和安慰剂组；Bortnick 等人，2011 年）和 D1448C00004（仅喹硫平和安慰剂组，不包括依他普仑；Wang 等人，2012 年），以便进行汇总分析。 首选合并分析，因为研究人员将有足够的统计能力来检测子组交互（参见下面的分析计划）。 该汇总分析将包括来自 1570 名参与者的数据（喹硫平 150 mg/天 n = 935；安慰剂 n = 635）。

分析该假设的第一步是将参与者分为两组：忧郁性抑郁症和非忧郁性抑郁症。 该定义将适用于接受喹硫平（150-300 毫克/天）或安慰剂治疗的四项随机对照试验的所有参与者。 每组中的患者数量应该均衡，因为随机化应该在事后定义的任何组之间进行均衡干预。

根据 DSM-IV-TR 标准，根据对汉密尔顿抑郁量表 (HAMD-17) 和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表 (MADRS) 的基线反应，确定是否存在忧郁性抑郁症：

1. 之一：

   1. 快感缺失 - MADRS 问题 (Q) 8（答案 [A] 2-6）
   2. 缺乏反应性情绪 - MADRS Q 1 (A 6) 或 Q 2 (A 6)

2. 至少三个：

   1. 早上心情更糟 - HAMD-17 Q 18（如果在上午指定，则为 1-2）
   2. 晚期失眠 - HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. 精神运动变化 - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) 或 Q 8 (A 2-4)
   4. 食欲下降或体重下降 - HAMD-17 Q 12 (A 2) 或 Q 16 (A 2)
   5. 过度内疚 - HAMD-17 Q 2 (A 2-4)。

研究人员无法评估 DSM-IV 忧郁性抑郁症的标准，即情绪在评估中主观上不同于内疚，因为这不是由 HAMD-17 或 MADRS 衡量的。 但是，满足此子样本定义的任何参与者也将满足完整的 DSM-IV-TR 标准。 将创建一个用于忧郁抑郁症的分组变量（编码为 1“存在”和 0“不存在”），并为所有参与者分配一个值。

根据过去的研究（Mallinckrodt 等人，2005 年；McGrath 等人，2008 年），研究人员预计 DSM-IV 对忧郁性抑郁症的定义会出现在 15% 到 50% 的样本中。 这种潜在的群体规模不平衡对于使用 Cox 回归模型的计划分析策略来说不是问题（与方差分析中的样本量不相等不同，例如 - 请参阅下面对计划分析的更详细描述）除非在模型（例如，“非忧郁症”组中没有反应者）。 这将排除模型的估计，尽管它仍然是临床上有用的信息。

忧郁症通常与疾病严重程度增加有关，因此人们可能期望在仅涉及门诊患者且排除具有显着自杀倾向和合并症的参与者的 RCT 中患病率较低。 因此，研究人员制定了尽可能宽松的定义标准 A1 B1 B2 B3 和 B5 的标准。 如果这些定义包含超过 45% 的样本，那么研究人员会认为这过于宽泛，因为它与之前关于样本中预期的忧郁性抑郁症患病率的研究不一致。 在这种情况下，定义将更改，因此 HAMD-17 Q8、Q9 和 Q17 需要 3 分，MADRS Q8 需要 4 分或更高分。 如果这个新定义仍然过于宽泛（>45% 的样本），研究人员将使用第三个定义，该定义也要求 HAMD-17 Q8、Q9 和 Q17 得分为 4 分或以上，MADRS 得分为 6 分或以上Q8，并且在 HAMD-17 Q18 上得分为 2（如果说明符表明上午的情绪较差）。 在这三个定义之间，样本的 45% 以下可能存在适当的流行率。 如果研究人员遇到相反的问题，如流行率低于 15%，研究人员将放宽最初的定义，只需要标准 B1、B2、B3、B4 和 B5 中的 2 个。 如果研究人员仍然无法获得 15% 到 45% 之间的流行率，或在此范围内的流行率但 Cox 模型中存在空单元格，研究人员将很遗憾无法继续进行相应部分的分析（分析C、D 和 E，如下所述）。

分析的第二步将涉及计算研究终点。 将计算两个主要终点：

1. MADRS 反应率，定义为比基线得分降低 50%
2. 修改后的 MADRS 反应率，定义为在没有第 4 项（睡眠减少）的情况下计算的基线分数减少 50%。

仅当修改后的 MADRS 在基线时的 Cronbach alpha 值至少为 0.80 或在未修改的 MADRS alpha 的 0.10 以内并且仍然标准惯例可接受（至少 .70）。 鉴于提出的假设检验（见下文），将在从基线到第 6 周结束（包括第 6 周结束）的每个时间点计算响应率。 将不会使用超过 6 周的试验数据。

分析的第三步将涉及假设检验。 喹硫平（150-300 毫克/天）和安慰剂组之间的 MADRS 反应率将通过 Cox 比例风险回归分析进行评估。 感兴趣的结果将是基线后任何时间点的 MADRS 反应，直到第 6 周，这代表了所有四项研究共同的最新试验终点。

为了检验高剂量喹硫平（150-300 毫克/天）单一疗法对忧郁性抑郁症参与者更有效的假设，研究人员将进行 Cox 回归分析（分析 C）比较喹硫平（150-300 毫克/天）之间的 MADRS 反应率毫克/天）和安慰剂组，同时将分类忧郁性抑郁症分组变量作为协变量，并测试治疗组（喹硫平 150-300 毫克/天与安慰剂组）和忧郁性抑郁症（存在与不存在）之间的相互作用。

如果研究人员根据 Weisler 等人 (2012) 假设安慰剂反应率为 30%，喹硫平 150-300 mg/天反应率为 50%（且 N = 1570），则模拟 Cox 回归预测整体治疗反应，研究人员在 Stata 13 中运行，得出的风险比为 1.6 (p < .001)。 Stpower 命令显示 Cox 回归和 42% 的总体反应率（50% 治疗，30% 安慰剂）可以检测到风险比为 1.6，a=.05，80% 的功效和 N 值为 339。 通常建议，要检测具有足够功效的亚组治疗效果，检测治疗反应所需的最小样本量应乘以四（Brookes 等人，2004 年）。 因此，研究人员会考虑使用 1570 (> 4x 339) 样本进行亚组分析，足以检测潜在的相互作用（如果存在）。 研究人员还对 1570 名样本（30% 忧郁症；70% 非忧郁症，并假设 935 治疗：635 安慰剂的比例也适用于每个亚组）进行了第二次模拟 Cox 回归，总反应率为 42%，安慰剂组的反应率为 30%（无论忧郁症状态如何），忧郁症治疗组和非忧郁症治疗组之间的反应率差异为 10%（考虑到治疗组的总体反应预测数，剩下的反应率为 47 % 在非忧郁性治疗组和 57% 在忧郁性治疗组）并发现所测试的交互作用具有统计学意义，因此在治疗组中，忧郁性抑郁症患者的反应几率高于非忧郁性抑郁症患者（HR 1.7，p < .001）。 因此，研究人员认为，假设预测的总体治疗效果（基于 Weisler 等人，2012 年），所提出的分析具有适当的效力来检测小的亚组治疗效果。

如果分析 C 中测试的交互作用不显着，但接受喹硫平 150-300 mg/天的忧郁组和非忧郁组之间的反应率原始比例差异 > .10，作为假设 2 的二次分析，研究人员还将通过独立样本比例检验（分析 D）比较随机分配接受喹硫平的忧郁性抑郁症和非忧郁性抑郁症参与者之间的 MADRS 反应率。 感兴趣的结果将是在基线后直至第 6 周结束的任何时间点出现阳性 MADRS 反应。 假定忧郁性抑郁症的患病率为 30%，研究人员将能够检测到小至 0.10 的比例差异 （科恩 h = .20， 这是“小”），功率为 90%（使用 G*Power 进行功率分析，http://www.gpower.hhu.de/en.html）。

大多数（如果不是全部）忧郁性抑郁症参与者在基线时都会经历失眠。 为了证明高剂量喹硫平（150-300 毫克/天）对忧郁性抑郁症参与者的疗效提高不仅仅是因为喹硫平的睡眠诱导特性，研究人员将进行 Cox 回归（分析 E）比较修改后的 MADRS喹硫平（150-300 毫克/天）和安慰剂组之间的反应率，同时包括分类忧郁性抑郁症分组变量作为协变量，并测试治疗组（喹硫平 150-300 毫克/天与安慰剂）和忧郁性抑郁症之间的相互作用（存在与不存在）。 由于修改后的 MADRS 反应率不包括“睡眠减少”项目，如果有显着的相互作用表明抑郁症患者的修改后 MADRS 反应率更高，研究人员可以合理地得出结论，高剂量喹硫平对抑郁症患者的优越性忧郁抑郁症不仅仅是因为它能够在这些参与者中诱导睡眠。

还将绘制描述每个 Cox 模型响应率的生存曲线，以帮助可视化数据。 由于 Cox 回归模型假设任何治疗与参考组之间的风险比是恒定的，因此研究人员将检查是否违反了这一假设。 这将通过使用似然比检验比较有和没有治疗 x 时间相互作用的模型来完成。 如果违反比例原则，研究人员将使用 Royston 和 Parmar 所建议的受限平均生存时间分析（Royston 和 Parmar 2013）。 无论是否存在相互作用，研究人员都会比较每周治疗的反应率。