Melancholische depressie en slapeloosheid als voorspellers van respons op quetiapine bij patiënten met ernstige depressie

De responspercentages voor zelfs de meest bekende antidepressiva zijn slecht, zelden hoger dan 30%. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat depressie een heterogene aandoening is. Met behulp van de DSM-5 delen twee patiënten met de diagnose depressie mogelijk geen enkel symptoom. Antidepressiva verschillen ook aanzienlijk in hun werkingsmechanisme, en onderzoek heeft aangetoond dat antidepressiva ook verschillen in hun vermogen om bepaalde symptomen te behandelen. Er is dus een grote behoefte om te begrijpen welke patiënten op welke antidepressiva reageren.

Quetiapine wordt vaak gebruikt voor de behandeling van zware depressies en slapeloosheid, hoewel algemeen wordt aangenomen dat sedatie ten grondslag ligt aan het antidepressieve effect. In tegenstelling tot de meeste antidepressiva die zich aan één of twee receptorplaatsen binden, heeft quetiapine een breed werkingsmechanisme en bindt het zich aan meer dan een dozijn neurotransmitterreceptoren, met verschillende affiniteiten, bij klinisch relevante doses. Hierdoor heeft quetiapine het vermogen om verschillende effecten te produceren bij verschillende doseringen, waarbij de relatieve bezetting van neurotransmitterreceptoren dienovereenkomstig verandert. Dit blijkt uit het brede doseringsbereik voor quetiapine dat varieert op basis van de aandoening die wordt behandeld (bijv. hogere doses voor schizofrenie dan voor ernstige depressie).

Bij lage doses (bijv. 50 mg/dag) heeft quetiapine meer affiniteit voor histamine- en adrenerge receptoren, waarvan wordt aangenomen dat blokkering leidt tot sedatie. Dit zijn de doses waarin quetiapine gewoonlijk wordt gebruikt als slaapmiddel. Bij hogere doses (150-300 mg/dag) heeft quetiapine een grotere affiniteit voor serotoninereceptoren en produceert het een grotere remming van de heropname van noradrenaline, waarvan wordt aangenomen dat het ten grondslag ligt aan het antidepressieve effect ervan, dan bij lagere doses waarbij het waarschijnlijker is dat het zich bindt. histamine en adrenerge receptoren. Het is niet verrassend dat doses van 150-300 mg/dag worden aanbevolen voor de behandeling van depressie. Het is echter raadselachtig dat in één onderzoek (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) 50 mg/dag quetiapine net zo effectief bleek te zijn als 150 en 300 mg/dag als monotherapie voor patiënten met ernstige depressies. Hoewel er aanwijzingen zijn dat het antidepressieve effect van een hoge dosis quetiapine onafhankelijk is van het sederende effect, is er voor zover de onderzoekers weten geen enkele studie die specifiek heeft beoordeeld of een lage dosis quetiapine een effectief antidepressivum is bij patiënten met een depressie die momenteel geen slapeloosheid ervaren.

Een hoge dosis quetiapine heeft geen antidepressivum met een breed spectrum, maar lijkt het meest effectief te zijn bij de behandeling van bepaalde depressieve symptomen, waaronder gebrek aan plezier/interesse, schuldgevoelens/pessimistische gedachten, verminderde slaap, verminderde eetlust en angst/spanning. komen vaak naast elkaar voor in een depressief subtype dat bekend staat als melancholische depressie. Dit is niet verwonderlijk, omdat het bekend is dat melancholische depressie reageert op medicijnen die de neurotransmissie van serotonine en norepinefrine verhogen, in vergelijking met selectieve serotonerge antidepressiva. Voor zover de onderzoekers weten, is er in geen enkele studie onderzocht of patiënten met melancholische depressie bij baseline beter reageren op quetiapine, hoewel het feit dat quetiapine het meest effectief lijkt te zijn bij de behandeling van symptomen die vaak voorkomen bij melancholische depressie, evenals het feit dat quetiapine een actieve werking heeft. metaboliet nor-quetiapine met een sterke affiniteit voor het remmen van de heropname van noradrenaline, suggereert dat dit het geval kan zijn. Aangezien slapeloosheid wordt beschouwd als een symptoom van melancholische depressie, zou het ook relevant zijn om aan te tonen dat het effect van quetiapine op melancholische depressie niet te wijten is aan het sederende effect ervan.

Gezien de bekende vertraging tussen de start en de respons van een antidepressivum (ongeveer 4-6 weken), is het voorschrijven met vallen en opstaan ​​een onvermijdelijk langdurig proces. Een beter begrip van voorspellers van de respons op medicijnen zoals quetiapine zal leiden tot een snellere en effectievere behandeling van patiënten met depressie, evenals een verminderde financiële last van ziekten voor de samenleving als geheel.

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat het antidepressieve effect van hooggedoseerde quetiapine (150-300 mg/dag) onafhankelijk is van de slaapopwekkende eigenschappen (Trivedi et al., 2013), hoewel voor zover de onderzoekers weten geen enkele studie deze vraag voldoende heeft beantwoord. met alleen een lage dosis (50 mg/dag) quetiapine. Om deze hypothese te testen gebruiken de onderzoekers gegevens van 366 deelnemers in D1448C00001 (arm van 50 mg/dag [n = 182] en alleen placebo-arm [n = 184]; Weisler et al., 2009) omdat, voor zover de onderzoekers weten is de enige monotherapiestudie met quetiapine XR voor ernstige depressie waarbij doses van 50 mg/dag werden gebruikt.

De eerste stap in de analyse voor hypothese 1 omvat het indelen van deelnemers in twee groepen: depressie met slapeloosheid en depressie zonder slapeloosheid. Er moet een evenwichtig aantal patiënten in elke groep zijn die quetiapine of placebo kregen, aangezien randomisatie evenwichtige interventies zou moeten hebben tussen alle groepen die post-hoc zijn gedefinieerd.

De aanwezigheid van slapeloosheid zal worden bepaald op basis van reacties op de baseline HAMD-17** en MADRS** volgens de volgende criteria:

(a) Beide:

1. Verminderde slaap - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Slapeloosheid - HAMD-17 Q 4 (A 2) of Q 5 (A 2) of Q6 (A 2)

De onderzoekersdefinitie van slapeloosheid is gebaseerd op twee gouden standaardinstrumenten die zijn ontworpen om het DSM-criterium A4 "slapeloosheid" te beoordelen dat nodig is voor de diagnose van een depressieve episode. De definitie van de onderzoekers is opzettelijk breed gemaakt om alle deelnemers met verminderde slaap te vangen in tegenstelling tot degenen met normale slaap of hypersomnie. Het is onwaarschijnlijk dat deze definitie deelnemers over het hoofd zou zien die bij baseline slaapstoornissen hadden. Bovendien zouden deelnemers die aan een van deze criteria voldoen, worden beoordeeld als slapeloosheid als een symptoom van depressie in de meeste andere onderzoeks- en klinische omgevingen. De onderzoekers hebben voor deze definitie gevraagd dat deelnemers een verminderde slaap hebben op zowel de MADRS als de HAMD-17, zodat er overeenstemming is tussen de zelfgerapporteerde slapeloosheid (MADRS) van de deelnemers en de door de arts beoordeelde slapeloosheid (HAMD-17). Dit maakt de resultaten mogelijk ook relevanter voor een klinische setting waarin clinici de aanwezigheid van depressieve symptomen, waaronder slapeloosheid, beoordelen met behulp van eenvoudige vragen met gezichtsvaliditeit, zoals die op de HAMD-17, en doorgaans niet alleen vertrouwen op zelfrapportagevragenlijsten van patiënten. .

Op basis van eerder onderzoek (YòÈargòn et al., 1997) wordt verwacht dat tot ongeveer 20% van de deelnemers hypersomnie kan hebben ervaren bij aanvang, en anderen (tot 20%) zullen een normaal slaappatroon hebben gehad. Daarom zou men redelijkerwijs kunnen voorspellen dat ergens tussen de 60 en 80% van de deelnemers zou voldoen aan de definitie van "slapeloosheid" van de onderzoekers. Als de groeperingsvariabele voor slapeloosheid van de onderzoekers zo overdreven veelomvattend is dat meer dan 90% van de deelnemers in de groep "slapeloosheid" zit, of als er geen responders zijn in de groep "geen slapeloosheid", dan zullen de onderzoekers een alternatieve definitie gebruiken die vereist de MADRS Q4-score 4 of hoger moet zijn. Mochten de categorieën nog steeds uit balans zijn, dan zullen de onderzoekers een nieuwe groeperingsvariabele creëren die de aanwezigheid van een "hoge slaapstoornis" definieert in tegenstelling tot "lage slaapstoornis". De aanwezigheid van een hoge slaapstoornis wordt gedefinieerd als een score van 4 of hoger op de opgetelde HAMD-17 vragen 4, 5 en 6 (opgetelde scores variëren van 0-6) evenals een score van 4 of hoger op MADRS Vraag 4 (bereik is 0 tot 6). Deze definitie is identiek aan een definitie van "veel slaapverstoring" die in eerder onderzoek is gebruikt (Trivedi et al., 2013), hoewel de onderzoekers de bepaling hebben toegevoegd dat de baseline MADRS Q4-score 4 of hoger moet zijn, zodat er consistentie is tussen de zelf- rapport en klinisch beoordeelde beoordelingen. Het is onwaarschijnlijk dat meer dan 90% van de deelnemers op basis van deze definitie zal worden geclassificeerd als iemand met een "hoge slaapstoornis" (Trivedi et al., 2013) en vertegenwoordigt dus een potentieel evenwichtiger groeperingsvariabele. Deze nieuwe variabele "veel slaapverstoring" hoeft slechts in één deel van de analyse te worden gebruikt (analyse A, zie hieronder) als alternatief voor de groeperingsvariabele "slapeloosheid".

Mochten de onderzoekers niet in staat zijn een adequate groeperingsvariabele "slapeloosheid" of "hoge slaapstoornis" te bepalen, dan kunnen ze helaas niet doorgaan met de overeenkomstige analyse (analyse A, zoals hieronder beschreven).

De tweede stap in de analyse voor hypothese 1 omvat het berekenen van de eindpunten van het onderzoek. Er worden twee primaire eindpunten berekend:

1. MADRS-responspercentages, gedefinieerd als een scorevermindering van 50% ten opzichte van de uitgangswaarde
2. Gewijzigde MADRS-responspercentages, gedefinieerd als een scorevermindering van 50% ten opzichte van de uitgangswaarde, berekend zonder Item 4 (verminderde slaap).

De test van hypothese 1 met gewijzigde MADRS-responspercentages (analyse B, zie hieronder) wordt alleen uitgevoerd als de Cronbach-alfawaarde voor de gewijzigde MADRS bij baseline ten minste 0,80 of binnen 0,10 van de ongewijzigde MADRS-alfa is en nog steeds acceptabel is standaardconventie (minstens .70). Gezien de voorgestelde hypothesetests (zie hieronder), worden de responspercentages berekend op elk tijdstip vanaf de basislijn tot en met het einde van week 6.

De derde stap in de analyse voor hypothese 1 omvat het testen van hypothesen.

Eerst zullen de onderzoekers de MADRS-responspercentages vergelijken tussen deelnemers met depressie en slapeloosheid en deelnemers met depressie en geen slapeloosheid (alternatieve vergelijking, hoge slaapstoornis versus lage slaapstoornis) die willekeurig werden toegewezen aan quetiapine 50 mg/dag (Analyse A). De onderzoekers proberen vast te stellen dat deelnemers met slapeloosheid een grotere respons hadden dan degenen zonder slapeloosheid, en daarom is geen vergelijking met placebo nodig. De uitkomst van belang is de aanwezigheid van een positieve MADRS-respons op elk tijdstip na de basislijn (d.w.z. dag 4, week 1, week 2, week 4 en week 6). Hoewel deze analysestrategie niet gelijk staat aan een formele interactietest van een subgroepbehandelingseffect, dat in deze steekproef onterecht te weinig power zou hebben, vinden de onderzoekers dat het gepast is om voorlopige ondersteuning te bieden voor een subgroepeffect dat met toekomstig onderzoek zou kunnen worden geëvalueerd.

Aangenomen wordt dat 80% van de steekproef in de slapeloosheidsgroep zal zitten en 20% in de geen slapeloosheidsgroep, en dat 50% van de deelnemers in beide groepen quetiapine zal hebben gekregen.

Als de onderzoekers een eenzijdige two-sample proportie z-test zouden uitvoeren om de voorspelling te evalueren (slapeloosheidsrespons % > geen slapeloosheidsrespons %) met een alfawaarde van 0,05, zou het een proportieverschil van 0,22 kunnen detecteren met 80% statistisch vermogen (vermogensanalyse uitgevoerd met G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Dit komt overeen met een Cohen h-effectgrootte van .45, wat volgens afspraak "klein" grenst aan "middelgroot". Aangezien het placebo-responspercentage 30% was, terwijl er geen consensus bestaat over wat een klinisch betekenisvol subgroepeffect vertegenwoordigt, zouden de onderzoekers een subgroepresponspercentage van nog eens 22% beschouwen als klinisch zinvol en de moeite waard om te rapporteren (vooral in een gebied van geneesmiddel waarbij de responspercentages doorgaans < 50%) zijn. Bovendien zouden de onderzoekers voldoende statistisch vermogen hebben om een ​​effectgrootte te detecteren die niet overdreven groot of triviaal van omvang is (d.w.z. binnen het kleine tot middelgrote bereik) en dus heeft de test de juiste power.

Om aan te tonen dat het antidepressieve effect van quetiapine 50 mg/dag niet te danken was aan de slaapverwekkende eigenschappen, zullen de onderzoekers een eenzijdige proportietest uitvoeren waarbij gemodificeerde MADRS-responspercentages tussen de quetiapine 50 mg/dag- en placebogroepen worden vergeleken (Analysis B). Nogmaals, de uitkomst van belang is de aanwezigheid van een positieve MADRS-respons op elk tijdstip na de basislijn (d.w.z. dag 4, week 1, week 2, week 4 en week 6). De groeperingsvariabele slapeloosheid hoeft in deze analyse niet te worden gebruikt omdat de gewijzigde MADRS-responspercentages geen item "verminderde slaap" omvatten, en als er significant hogere gemodificeerde MADRS-responspercentages zijn in de quetiapinegroep, kan redelijkerwijs worden geconcludeerd dat de het antidepressieve effect van een lage dosis quetiapine was niet te danken aan het vermogen om slaap op te wekken bij deelnemers die slapeloosheid ervoeren (er zijn geen andere slaapitems op de MADRS). Analyse B biedt ook een alternatieve analysestrategie om de rol van slaapverbetering in de werkzaamheid van een lage dosis quetiapine te begrijpen, mochten de onderzoekers niet in staat zijn om een ​​zinvolle groeperingsvariabele voor slapeloosheid te genereren die kan worden gebruikt in

Analyse A.

Wetende dat de steekproefomvang in de oorspronkelijke studie 366 was (184 placebo), zouden de onderzoekers een proportieverschil van 0,12 kunnen detecteren. (d.w.z. .30 voor placebo versus .42 voor behandeling, volgens de oorspronkelijke onderzoeksresultaten), wat overeenkomt met een Cohen h van .26, met 80% vermogen met een alfawaarde van .05, en dus zou deze analyse voldoende worden aangedreven (vermogensanalyse uitgevoerd met G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). In wezen willen de onderzoekers gewoon proberen de oorspronkelijke onderzoeksbevindingen te repliceren met behulp van gewijzigde MADRS-responspercentages.

Strikt genomen geven proportietesten alleen volledige informatie als de risicoperiode voor alle proefpersonen dezelfde is. Bij klinische onderzoeken is censuur gebruikelijk. Een manier om te testen op een interactie tussen behandelingsgroep en slaapstatus is door een gestratificeerde log-ranktest uit te voeren. De onderzoekers zullen de gestratificeerde log-ranktest uitvoeren om te onderzoeken of de tijdsduur tot MADRS-respons hetzelfde is tussen slaapgroepen. Een significante chikwadraatstatistiek, gewogen naar de grootte van het stratum, zou erop wijzen dat een lage dosis quetiapine effectiever is voor mensen met slapeloosheid.

Hypothese 2: Is een hoge dosis quetiapine (150 - 300 mg/dag) effectiever voor patiënten met melancholische depressie bij aanvang van de behandeling? Om deze hypothese te testen gebruiken de onderzoekers gegevens van D1448C00001 (alleen 150 mg, 300 mg en placebo-armen; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (150 mg, 300 mg en alleen placebo-armen, exclusief duloxetine-arm; Cutler et al., 2009 ), D1448C00003 (quetiapine- en placebo-armen; Bortnick et al., 2011) en D1448C00004 (alleen quetiapine- en placebo-armen, exclusief escitalopram; Wang et al., 2012) om een ​​gepoolde analyse uit te voeren. Een gepoolde analyse heeft de voorkeur omdat de onderzoekers dan voldoende statistisch vermogen hebben om een ​​subgroepinteractie te detecteren (zie analyseplan hieronder). Deze gepoolde analyse zou gegevens bevatten van 1570 deelnemers (n = 935 voor quetiapine 150 mg/dag; n = 635 voor placebo).

De eerste stap in de analyse voor deze hypothese omvat het classificeren van deelnemers in twee groepen: melancholische depressie en niet-melancholische depressie. Deze definitie zal worden toegepast op alle deelnemers aan de vier RCT's die quetiapine (150-300 mg/dag) of placebo kregen. Er moet een evenwichtig aantal patiënten in elke groep zijn, aangezien randomisatie evenwichtige interventies moet hebben tussen alle groepen die post-hoc zijn gedefinieerd.

De aanwezigheid van melancholische depressie zal worden bepaald op basis van basislijnreacties op de Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) en de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) volgens de DSM-IV-TR-criteria door de aanwezigheid van:

1. Een van de:

   1. Anhedonie - MADRS Vraag (Q) 8 (Antwoorden [A] 2-6)
   2. Gebrek aan reactieve stemming - MADRS Q 1 (A 6) of Q 2 (A 6)

2. Minstens drie van:

   1. Stemming slechter in de ochtend - HAMD-17 Q 18 (A 1-2 indien gespecificeerd in am)
   2. Terminale slapeloosheid - HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Psychomotorische veranderingen - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) of Q 8 (A 2-4)
   4. Verminderde eetlust of gewicht - HAMD-17 Q 12 (A 2) of Q 16 (A 2)
   5. Overmatig schuldgevoel - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

De onderzoekers waren niet in staat om het criterium voor melancholische depressie uit de DSM-IV te beoordelen, namelijk dat stemming subjectief anders is dan schuldgevoelens, omdat dit niet wordt gemeten door de HAMD-17 of MADRS. Elke deelnemer die aan deze deelsteekproefdefinities voldoet, voldoet echter ook aan de volledige DSM-IV-TR-criteria. Er wordt één groeperingsvariabele voor melancholische depressie (gecodeerd als 1 "aanwezig" en 0 "niet aanwezig") gemaakt en alle deelnemers krijgen een waarde toegewezen.

Op basis van eerder onderzoek (Mallinckrodt et al., 2005; McGrath et al., 2008) verwachten de onderzoekers dat de DSM-IV-definitie van melancholische depressie ergens tussen de 15 en 50% van de steekproef aanwezig zal zijn. Deze mogelijke onevenwichtigheid in groepsgrootte is niet problematisch voor de geplande analytische strategie die gebruikmaakt van Cox-regressiemodellen (in tegenstelling tot ongelijke steekproefomvang in bijvoorbeeld ANOVA - zie hieronder voor een meer gedetailleerde beschrijving van de geplande analyse), tenzij er lege cellen in de model (bijv. geen responders in de "niet-melancholische" groep). Dit zou de schatting van een model in de weg staan, hoewel het nog steeds klinisch bruikbare informatie zou zijn.

Melancholie wordt meestal geassocieerd met een verhoogde ernst van de ziekte en daarom zou men een lagere prevalentie kunnen verwachten in een RCT waarbij alleen poliklinische patiënten betrokken zijn en deelnemers met significante suïcidaliteit en comorbiditeit worden uitgesloten. Daarom hebben de onderzoekers de criteria voor het definiëren van de aanwezigheid van criterium A1 B1 B2 B3 en B5 zo los mogelijk gemaakt. Als deze definitie meer dan 45% van de steekproef zou omvatten, zouden de onderzoekers dit als te breed beschouwen, aangezien het niet consistent is met eerder onderzoek naar de prevalentie van melancholische depressie die in de steekproef zou worden verwacht. In dit scenario wordt de definitie zodanig gewijzigd dat een score van 3 nodig is op HAMD-17 Q8, Q9 en Q17, en een score van 4 of meer op de MADRS Q8. Mocht deze nieuwe definitie nog steeds ongepast breed zijn (>45% van de steekproef), dan zullen de onderzoekers een derde definitie gebruiken die ook een score van 4 of meer vereist op HAMD-17 Q8, Q9 en Q17, een score van 6 of meer op MADRS Q8, en een score van 2 op HAMD-17 Q18 (als de specificatie aangeeft dat de stemming 's morgens slechter is). Tussen deze drie definities is het waarschijnlijk dat er een geschikte prevalentie zal zijn onder 45% van de steekproef. Als de onderzoekers het tegenovergestelde probleem tegenkomen, zodat de prevalentie minder is dan 15%, zullen de onderzoekers de aanvankelijke definitie versoepelen zodat slechts 2 van de criteria B1, B2, B3, B4 en B5 nodig zijn. Als de onderzoekers er nog steeds niet in slagen om een ​​prevalentie tussen 15 en 45% te verkrijgen, of een prevalentie in dit bereik, maar er zijn lege cellen in het Cox-model, kunnen de onderzoekers helaas niet doorgaan met het overeenkomstige deel van de analyse (Analyse C, D en E, zoals hieronder beschreven).

De tweede stap in de analyse omvat het berekenen van de studie-eindpunten. Er worden twee primaire eindpunten berekend:

1. MADRS-responspercentages, gedefinieerd als een scorevermindering van 50% ten opzichte van de uitgangswaarde
2. Gewijzigde MADRS-responspercentages, gedefinieerd als een scorevermindering van 50% ten opzichte van de uitgangswaarde, berekend zonder Item 4 (verminderde slaap).

Een deel van de analyse voor hypothese 2 met MADRS-responspercentages (analyse D, zie hieronder) wordt alleen uitgevoerd als de Cronbach-alfawaarde voor de gewijzigde MADRS bij baseline ten minste 0,80 of binnen 0,10 van de ongewijzigde MADRS-alfa is en nog steeds acceptabel volgens standaardconventie (minstens .70). Gezien de voorgestelde hypothesetests (zie hieronder), worden de responspercentages berekend op elk tijdstip vanaf de basislijn tot en met het einde van week 6. Gegevens van onderzoeken die langer dan 6 weken duurden, worden niet gebruikt.

De derde stap in de analyse omvat het testen van hypothesen. MADRS-responspercentages tussen quetiapine (150-300 mg/dag) en placebogroepen zullen worden geëvalueerd met een Cox proportionele risico-regressieanalyse. De uitkomst van belang is de MADRS-respons op elk tijdstip na de basislijn tot week 6, wat het meest recente eindpunt van de studie vertegenwoordigt dat alle vier de onderzoeken gemeen hebben.

Om de hypothese te testen dat hooggedoseerde quetiapine (150-300 mg/dag) monotherapie effectiever zal zijn voor deelnemers met melancholische depressie, zullen de onderzoekers een Cox-regressieanalyse (Analyse C) uitvoeren waarbij de MADRS-responspercentages tussen de quetiapine (150-300 mg/dag) mg/dag) en placebogroepen, terwijl de groeperingsvariabele categorische melancholische depressie als covariabele werd opgenomen en werd getest op een interactie tussen de behandelingsgroep (quetiapine 150-300 mg/dag versus placebo) en melancholische depressie (aanwezig versus niet aanwezig).

Als de onderzoekers op basis van Weisler et al., (2012) uitgaan van een placebo-responspercentage van 30% en een quetiapine 150-300 mg/dag responspercentage van 50% (en N = 1570), een gesimuleerde Cox-regressie die de totale behandelingsrespons voorspelt , die de onderzoekers uitvoerden in Stata 13, leverde een hazard ratio op van 1,6 (p < .001). Het Stpower-commando toonde aan dat een Cox-regressie en een algemeen responspercentage van 42% (50% behandeling, 30% placebo) een hazard ratio van 1,6 konden detecteren bij a=0,05 met 80% power met een N-waarde van 339. Om een ​​behandelingseffect van een subgroep met voldoende power te detecteren, wordt meestal aanbevolen om de minimaal vereiste steekproefomvang om een ​​behandelingsrespons te detecteren, met vier te vermenigvuldigen (Brookes et al., 2004). Daarom zouden de onderzoekers een subgroepanalyse met een steekproef van 1570 (> 4x 339) als voldoende beschouwen om een ​​eventuele mogelijke interactie te detecteren. De onderzoekers voerden ook een tweede gesimuleerde Cox-regressie uit met een steekproef van 1570 (30% melancholisch; 70% niet-melancholisch, en ervan uitgaande dat de verhouding van 935 behandeling:635 placebo ook geldt voor elke subgroep) met een algemeen responspercentage van 42%, een responspercentage van 30% in placebogroepen (ongeacht de melancholiestatus) en een responspercentageverschil van 10% tussen de melancholische behandelingsgroep en de niet-melancholische behandelingsgroep (wat, gezien het voorspelde aantal totale reacties in de behandelingsgroep, een percentage van 47 oplevert % in de niet-melancholische behandelingsgroep en 57% in de melancholische behandelingsgroep) en vond dat de geteste interactie statistisch significant was, zodat in de behandelingsgroep de kans op respons hoger was voor mensen met melancholische depressie versus niet-melancholische depressie (HR 1,7, p < .001). Daarom beschouwen de onderzoekers de voorgestelde analyse als voldoende krachtig om een ​​behandelingseffect van een kleine subgroep te detecteren, uitgaande van het voorspelde algehele behandelingseffect (gebaseerd op Weisler et al., 2012).

Mocht de in analyse C geteste interactie niet significant zijn, maar er is een ruw proportieverschil van > .10 voor responspercentages tussen de melancholische en niet-melancholische groepen die quetiapine 150-300 mg/dag kregen, als secundaire analyse voor hypothese 2, dan zouden de onderzoekers zal ook MADRS-responspercentages vergelijken tussen deelnemers met melancholische depressie en niet-melancholische depressie die willekeurig werden toegewezen aan quetiapine met een onafhankelijke steekproeven proportietest (Analyse D). De uitkomst van belang is de aanwezigheid van een positieve MADRS-respons op elk tijdstip na baseline tot aan het einde van week 6. Met een veronderstelde prevalentie van 30% voor melancholische depressie, zouden de onderzoekers een proportieverschil van slechts 0,10 kunnen detecteren. (Cohen h = .20, wat "klein" is) met 90% vermogen (vermogensanalyse uitgevoerd met G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

De meeste, zo niet alle, deelnemers met een melancholische depressie zullen in het begin last hebben gehad van slapeloosheid. Om aan te tonen dat de verbeterde werkzaamheid van een hoge dosis quetiapine (150-300 mg/dag) voor deelnemers met een melancholische depressie niet simpelweg te danken was aan de slaapverwekkende eigenschappen van quetiapine, zullen de onderzoekers een Cox-regressie (Analyse E) uitvoeren waarbij gemodificeerde MADRS responspercentages tussen de quetiapinegroep (150-300 mg/dag) en de placebogroep, terwijl de groeperingsvariabele categorische melancholische depressie als covariabele wordt meegenomen en wordt getest op een interactie tussen de behandelingsgroep (quetiapine 150-300 mg/dag versus placebo) en melancholische depressie (aanwezig versus niet aanwezig). Omdat de gemodificeerde MADRS-responspercentages geen item "verminderde slaap" bevatten, kunnen de onderzoekers, als er een significante interactie is die wijst op hogere gemodificeerde MADRS-responspercentages bij personen met een melancholische depressie, redelijkerwijs concluderen dat de superioriteit van hooggedoseerde quetiapine voor mensen met melancholische depressie was niet simpelweg te wijten aan het vermogen om slaap op te wekken bij deze deelnemers.

Overlevingscurven die de responspercentages voor elk Cox-model weergeven, zullen ook worden uitgezet om de gegevens te helpen visualiseren. Omdat het Cox-regressiemodel ervan uitgaat dat de hazard ratio tussen elke behandeling en de referentiegroep constant is, gaan de onderzoekers na of deze aanname geschonden wordt. Dit zal worden bereikt door modellen met en zonder een behandeling x tijd-interactie te vergelijken met behulp van een waarschijnlijkheidsratio-test. Als de proportionaliteit wordt geschonden, gebruiken de onderzoekers een beperkte gemiddelde overlevingstijdanalyse, zoals gesuggereerd door Royston en Parmar (Royston en Parmar 2013). Of er nu een interactie aanwezig is of niet, de onderzoekers zullen de responspercentages in elke behandelingsweek vergelijken.