Melankolsk depression og søvnløshed som prædiktorer for respons på quetiapin hos patienter med svær depression

Responsraterne for selv de mest veletablerede antidepressiva er ringe, sjældent over 30 %. Dette skyldes sandsynligvis, at depression er en heterogen lidelse. Ved at bruge DSM-5 deler to patienter diagnosticeret med depression muligvis ikke et enkelt symptom. Antidepressiva varierer også betydeligt i deres virkningsmekanisme, og forskning har vist, at antidepressiva også adskiller sig i deres evne til at behandle visse symptomer. Der er således et stort behov for at forstå, hvilke patienter der reagerer på hvilke antidepressiva.

Quetiapin bruges almindeligvis til behandling af svær depression og søvnløshed, selvom der er en almindelig opfattelse af, at sedation ligger til grund for dets antidepressive virkning. I modsætning til de fleste antidepressiva, der binder til et eller to receptorsteder, har quetiapin en bred virkningsmekanisme og binder til over et dusin neurotransmitterreceptorer med varierende affinitet ved klinisk relevante doser. På grund af dette har quetiapin evnen til at fremkalde forskellige virkninger ved forskellige doser, hvor den relative belægning på neurotransmitterreceptorsteder ændres i overensstemmelse hermed. Dette fremgår af det brede dosisområde for quetiapin, der varierer baseret på den lidelse, der behandles (f.eks. højere doser for skizofreni end svær depression).

Ved lave doser (f.eks. 50 mg/dag) har quetiapin mere affinitet til histamin- og adrenerge receptorer, hvis blokering formodes at resultere i sedation. Det er de doser, hvor quetiapin almindeligvis anvendes som søvnhjælp. Ved højere doser (150-300 mg/dag) har quetiapin større affinitet til serotoninreceptorer og producerer en større hæmning af noradrenalin-genoptagelse, som menes at ligge til grund for dets antidepressive virkning, end det har ved lavere doser, hvor det er mere tilbøjeligt til at binde. til histamin- og adrenerge receptorer. Ikke overraskende anbefales doser på 150-300 mg/dag til behandling af depression. Det er imidlertid gådefuldt, at 50 mg/dag af quetiapin i et forsøg (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) viste sig at være lige så effektivt som 150 og 300 mg/dag som monoterapi til patienter med svær depression. Selvom der er evidens for, at den antidepressive virkning af højdosis quetiapin er uafhængig af dets beroligende effekt, har forskernes viden ingen undersøgelser tilstrækkeligt vurderet specifikt, om lavdosis quetiapin er et effektivt antidepressivt middel hos patienter med depression, som ikke i øjeblikket oplever søvnløshed.

Højdosis quetiapin har ikke en bredspektret antidepressiv effekt, men ser ud til at være mest effektiv til behandling af visse depressive symptomer, herunder manglende glæde/interesse, skyldfølelse/pessimistiske tanker, nedsat søvn, nedsat appetit og angst/spændinger, som almindeligvis sameksisterer i en depressiv subtype kendt som melankolsk depression. Dette er ikke overraskende, fordi melankolsk depression er velkendt for at reagere på medicin, der øger serotonin og noradrenalin neurotransmission sammenlignet med selektive serotonerge antidepressiva. Så vidt forskerne ved, har ingen undersøgelse undersøgt, om patienter med melankolsk depression ved baseline er mere lydhøre over for quetiapin, selvom det faktum, at quetiapin synes at være mest effektivt til at behandle symptomer, der er almindelige ved melankolsk depression, samt det faktum, at quetiapin har en aktiv metabolitten nor-quetiapin med stærk affinitet for hæmning af noradrenalin-genoptagelse, tyder på, at dette kan være tilfældet. I betragtning af at søvnløshed betragtes som et symptom på melankolsk depression, ville det også være relevant at påvise, at virkningen af ​​quetiapin på melankolsk depression ikke skyldes dets beroligende virkning.

I betragtning af den kendte forsinkelse mellem påbegyndelse af antidepressiv medicin og respons (ca. 4-6 uger), er ordination af prøve og fejl en uundgåelig langvarig proces. En bedre forståelse af prædiktorer for respons på medicin såsom quetiapin vil føre til mere rettidig og effektiv behandling af patienter med depression, samt reduceret økonomisk byrde af sygdomme for samfundet som helhed.

Tidligere forskning har vist, at den antidepressive effekt af højdosis quetiapin (150-300 mg/dag) er uafhængig af dets søvnfremkaldende egenskaber (Trivedi et al., 2013), selv om forskernes viden ikke har taget nogen undersøgelser tilstrækkeligt fat på dette spørgsmål. kun bruger lavdosis (50 mg/dag) quetiapin. For at teste denne hypotese bruger forskerne data fra 366 deltagere i D1448C00001 (kun 50 mg/dag-arm [n = 182] og placebo-arm [n = 184]; Weisler et al., 2009), fordi så vidt forskerne ved det er det eneste monoterapiforsøg med quetiapin XR til svær depression, der brugte doser på 50 mg/dag.

Det første trin i analysen for hypotese 1 vil involvere at klassificere deltagerne i to grupper: depression med søvnløshed og depression uden søvnløshed. Der bør være et afbalanceret antal patienter i hver gruppe, som fik quetiapin eller placebo, da randomisering bør have balancerede interventioner mellem grupper defineret post-hoc.

Tilstedeværelsen af ​​søvnløshed vil blive bestemt baseret på svar på baseline HAMD-17** og MADRS** i henhold til følgende kriterier:

(a) Begge:

1. Reduceret søvn - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Søvnløshed - HAMD-17 Q 4 (A 2) eller Q 5 (A 2) eller Q6 (A 2)

Forskernes definition af søvnløshed er baseret på to guldstandardinstrumenter designet til at vurdere DSM-kriteriet A4 "søvnløshed", der kræves til diagnosticering af en alvorlig depressiv episode. Forskernes definition blev gjort bevidst bred for at fange alle deltagere med nedsat søvn i modsætning til dem med normal søvn eller hypersomni. Det er usandsynligt, at denne definition ville savne nogen deltagere, der oplever svækket søvn ved baseline. Desuden vil deltagere, der opfylder et af disse kriterier, blive vurderet til at opleve søvnløshed som et symptom på depression i de fleste andre forsknings- og kliniske omgivelser. Forskerne har anmodet om denne definition, at deltagerne har nedsat søvn på både MADRS og HAMD-17, så der er overensstemmelse mellem deltagernes selvrapporterede søvnløshed (MADRS) og kliniker-vurderede søvnløshed (HAMD-17). Dette gør også resultaterne potentielt mere relevante for et klinisk miljø, hvor klinikere vurderer tilstedeværelsen af ​​depressive symptomer, herunder søvnløshed ved hjælp af simple spørgsmål med ansigtsvaliditet, såsom dem på HAMD-17, og typisk ikke udelukkende stoler på patientens selvrapporteringsspørgeskemaer. .

Baseret på tidligere forskning (YòÈargòn et al., 1997) forventes det, at op til cirka 20 % af deltagerne kunne have oplevet hypersomni ved baseline, og andre (op til 20 %) vil have haft normale søvnmønstre. Derfor kunne man med rimelighed forudsige hvor som helst mellem 60 og 80% af deltagerne ville opfylde forskernes definition af "søvnløshed". Skulle forskernes søvnløshedsgrupperingsvariabel være alt for inkluderende til det punkt, at mere end 90 % af deltagerne er i "søvnløshedsgruppen", eller der ikke er nogen respondere i gruppen "ingen søvnløshed", så vil forskerne bruge en alternativ definition, der kræver MADRS Q4-score til at være 4 eller højere. Skulle kategorierne stadig være ubalancerede, vil forskerne skabe en ny grupperingsvariabel, der definerer tilstedeværelsen af ​​en "høj søvnforstyrrelse" i modsætning til "lav søvnforstyrrelse." Tilstedeværelsen af ​​en høj søvnforstyrrelse vil blive defineret som en score på 4 eller højere på de summerede HAMD-17 spørgsmål 4, 5 og 6 (summerede score spænder fra 0-6) samt en score på 4 eller højere på MADRS Spørgsmål 4 (interval er 0 til 6). Denne definition er identisk med en definition af "høj søvnforstyrrelse" brugt i tidligere forskning (Trivedi et al., 2013), selvom forskerne har tilføjet bestemmelsen om, at baseline MADRS Q4-score er 4 eller højere, så der er overensstemmelse mellem selv- rapport og klinisk vurderede vurderinger. Det er usandsynligt, at mere end 90 % af deltagerne vil blive klassificeret som havende en "høj søvnforstyrrelse" baseret på denne definition (Trivedi et al., 2013) og repræsenterer dermed en potentielt mere afbalanceret grupperingsvariabel. Denne nye "høj søvnforstyrrelse"-variabel skulle kun bruges i én del af analysen (Analyse A, se nedenfor) som en alternativ til "søvnløsheds"-grupperingsvariablen.

Skulle forskerne ikke være i stand til at bestemme en passende "søvnløshed" eller "høj søvnforstyrrelse" grupperingsvariabel, vil de desværre ikke være i stand til at fortsætte med den tilsvarende analyse (Analyse A, som beskrevet nedenfor).

Det andet trin i analysen for hypotese 1 vil involvere at beregne undersøgelsens endepunkter. To primære slutpunkter vil blive beregnet:

1. MADRS-responsrater, defineret som en 50 % scorereduktion fra baseline
2. Modificerede MADRS-responsrater, defineret som en 50 % scorereduktion fra baseline beregnet uden punkt 4 (reduceret søvn).

Testen af ​​hypotese 1 med modificerede MADRS-responsrater (Analyse B, se nedenfor) vil kun blive udført, hvis Cronbach-alfa-værdien for den modificerede MADRS ved baseline er mindst 0,80 eller inden for 0,10 af den umodificerede MADRS-alfa og stadig acceptabel af standardkonvention (mindst 0,70). Givet de foreslåede hypotesetests (se nedenfor), vil responsrater blive beregnet på hvert tidspunkt fra baseline til og med slutningen af ​​uge 6.

Det tredje trin i analysen for hypotese 1 vil involvere hypotesetestning.

Først vil forskerne sammenligne MADRS-responsrater mellem deltagere med depression og søvnløshed og deltagere med depression og ingen søvnløshed (alternativ sammenligning, høj søvnforstyrrelse vs lav søvnforstyrrelse), som blev tilfældigt tildelt quetiapin 50 mg/dag (analyse A). Forskerne forsøger at fastslå, at deltagere med søvnløshed havde en større respons end dem uden søvnløshed, og derfor er det ikke nødvendigt at sammenligne med placebo. Resultatet af interesse vil være tilstedeværelsen af ​​et positivt MADRS-svar på et hvilket som helst tidspunkt efter baseline (dvs. dag 4, uge ​​1, uge ​​2, uge ​​4 og uge 6). Selvom denne analysestrategi ikke svarer til en formel interaktionstest af en undergruppebehandlingseffekt, som ville være uhensigtsmæssig understyrket i denne prøve, mener forskerne, at det er passende at give foreløbig støtte til en undergruppeeffekt, som kunne evalueres med fremtidig forskning.

Det antages, at 80 % af prøven vil være i søvnløshedsgruppen og 20 % i gruppen uden søvnløshed, og at 50 % af deltagerne i begge grupper vil have fået quetiapin.

Hvis forskerne udførte en ensidig to-sample proportion z-test for at evaluere forudsigelsen (søvnløshedsrespons % > ingen søvnløshedsrespons %) med en alfaværdi på 0,05, ville den være i stand til at påvise en andelsforskel på 0,22 med 80 % statistisk effekt (effektanalyse udført med G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Dette svarer til en Cohen h-effektstørrelse på 0,45, som er "lille" grænsende til "medium" i størrelse efter konvention. I betragtning af, at placebo-responsraten var 30 %, mens der ikke er konsensus om, hvad der repræsenterer en klinisk meningsfuld undergruppeeffekt, ville forskerne betragte en undergruppe-responsrate, der omfatter yderligere 22 %, for at være klinisk meningsfuld og værdig til at rapportere (især i et område med medicin, hvor responsraterne typisk er < 50 %). Ydermere ville forskerne have tilstrækkelig statistisk magt til at detektere en effektstørrelse, der hverken er for stor eller triviel i størrelse (dvs. inden for det lille til mellemstore område), og derfor er testen passende drevet.

For at vise, at den antidepressive effekt af quetiapin 50 mg/dag ikke skyldtes dets søvnfremkaldende egenskaber, vil forskerne udføre en ensidig test af proportioner, der sammenligner modificerede MADRS-responsrater mellem quetiapin 50 mg/dag og placebogrupperne (analyse). B). Igen vil resultatet af interesse være tilstedeværelsen af ​​et positivt MADRS-respons på et hvilket som helst tidspunkt efter baseline (dvs. dag 4, uge ​​1, uge ​​2, uge ​​4 og uge 6). Søvnløshedsgrupperingsvariablen behøver ikke at blive brugt i denne analyse, fordi de modificerede MADRS-responsrater ikke inkluderer et "reduceret søvn"-element, og hvis der er signifikant højere modificerede MADRS-responsrater i quetiapingruppen, kan man med rimelighed konkludere, at Den antidepressive effekt af lavdosis quetiapin skyldtes ikke dets evne til at inducere søvn hos deltagere, der oplevede søvnløshed (der er ingen andre søvnartikler på MADRS). Analyse B giver også en alternativ analysestrategi til at forstå betydningen af ​​søvnforbedring i effektiviteten af ​​lavdosis quetiapin, hvis forskerne ikke er i stand til at generere en meningsfuld søvnløshedsgrupperingsvariabel til brug i

Analyse A.

Da forskerne vidste, at stikprøvestørrelsen i den oprindelige undersøgelse var 366 (184 placebo), ville forskerne være i stand til at påvise en andelsforskel på 0,12 (dvs. 0,30 for placebo vs. .42 for behandling, i henhold til de originale undersøgelsesresultater), hvilket svarer til en Cohen h på 0,26, med 80 % effekt ved brug af en alfaværdi på 0,05, og dermed ville denne analyse være tilstrækkeligt drevet (poweranalyse udført med G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). I det væsentlige ønsker forskerne blot at forsøge at replikere de oprindelige undersøgelsesresultater ved hjælp af modificerede MADRS-responsrater.

Strengt taget giver test af proportioner kun fuld information, når risikoperioden for alle forsøgspersoner er den samme. Med kliniske forsøg er censur almindelig. En måde at teste for en interaktion mellem behandlingsgruppe og søvnstatus er ved at udføre en stratificeret log-rangtest. Forskerne vil udføre den stratificerede log-rangtest for at undersøge, om længden af ​​tid til MADRS-respons er den samme mellem søvngrupper. En signifikant chi-kvadrat-statistik, vægtet efter størrelsen af ​​stratum, ville indikere, at lavdosis quetiapin er mere effektiv for dem med søvnløshed.

Hypotese 2: Er højdosis quetiapin (150 - 300 mg/dag) mere effektiv til patienter med melankolsk depression ved behandlingens baseline? For at teste denne hypotese bruger forskerne data fra D1448C00001 (kun 150 mg, 300 mg og placebo-arme; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (150 mg, 300 mg og placebo-arme, ekskl. duloxetine et al., Culoxetine et al., Culoxetine et al. ), D1448C00003 (quetiapin- og placebo-arme; Bortnick et al., 2011) og D1448C00004 (kun quetiapin- og placebo-arme, undtagen escitalopram; Wang et al., 2012) for at udføre en samlet analyse. En samlet analyse foretrækkes, da forskerne så vil have nok statistisk magt til at detektere en undergruppeinteraktion (se analyseplan nedenfor). Denne samlede analyse ville omfatte data fra 1570 deltagere (n = 935 for quetiapin 150 mg/dag; n = 635 for placebo).

Det første trin i analysen af ​​denne hypotese vil involvere at klassificere deltagerne i to grupper: melankolsk depression og ikke-melankolsk depression. Denne definition vil blive anvendt på alle deltagere i de fire RCT'er, som fik quetiapin (150-300 mg/dag) eller placebo. Der bør være et afbalanceret antal patienter i hver gruppe, da randomisering bør have balancerede interventioner mellem grupper defineret post-hoc.

Tilstedeværelsen af ​​melankolsk depression vil blive bestemt baseret på baseline-responser på Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) og Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) i henhold til DSM-IV-TR kriterierne ved tilstedeværelsen af:

1. En af:

   1. Anhedonia - MADRS Spørgsmål (Q) 8 (Svar [A] 2-6)
   2. Mangel på reaktivt humør - MADRS Q 1 (A 6) eller Q 2 (A 6)

2. Mindst tre af:

   1. Humøret værre om morgenen - HAMD-17 Q 18 (A 1-2 hvis specificeret i am)
   2. Terminal søvnløshed - HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Psykomotoriske ændringer - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) eller Q 8 (A 2-4)
   4. Nedsat appetit eller vægt - HAMD-17 Q 12 (A 2) eller Q 16 (A 2)
   5. Overdreven skyldfølelse - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

Forskerne var ikke i stand til at vurdere kriteriet for DSM-IV melankolsk depression, at humør er subjektivt forskelligt fra skyld i vurderingen, fordi dette ikke er målt ved HAMD-17 eller MADRS. Enhver deltager, der opfylder denne delprøvedefinition, vil dog også opfylde de fulde DSM-IV-TR-kriterier. En grupperingsvariabel for melankolsk depression (kodet som 1 "nuværende" og 0 "ikke til stede") vil blive oprettet, og alle deltagere vil blive tildelt en værdi.

Baseret på tidligere forskning (Mallinckrodt et al., 2005;McGrath et al., 2008) forventer forskerne, at DSM-IV-definitionen af ​​melankolsk depression er til stede i et sted mellem 15 og 50 % af prøven. Denne potentielle ubalance i gruppestørrelse er ikke problematisk for den planlagte analytiske strategi ved brug af Cox regressionsmodeller (i modsætning til at have ulige prøvestørrelser i ANOVA, for eksempel - se venligst nedenfor for en mere detaljeret beskrivelse af den planlagte analyse), medmindre der er tomme celler i model (f.eks. ingen respondere i den "ikke-melankolske" gruppe). Dette ville udelukke estimering af en model, selvom det stadig ville være klinisk nyttig information.

Melankoli er typisk forbundet med øget sygdomsgrad, og derfor kan man forvente en lavere prævalens i en RCT, der kun involverer ambulante patienter og udelukker deltagere med betydelig suicidalitet og komorbiditet. Derfor har forskerne gjort kriterierne for at definere tilstedeværelsen af ​​kriterie A1 B1 B2 B3 og B5 så løse som muligt. Skulle disse definitioner omfatte mere end 45% af prøven, ville forskerne anse dette for at være for bredt, da det ikke er i overensstemmelse med tidligere forskning vedrørende forekomsten af ​​melankolsk depression, der ville forventes i prøven. I dette scenarie vil definitionen blive ændret, således at en score på 3 er nødvendig på HAMD-17 Q8, Q9 og Q17, og en score på 4 eller mere er nødvendig på MADRS Q8. Skulle denne nye definition stadig være uhensigtsmæssig bred (>45 % af stikprøven), vil forskerne bruge en tredje definition, der også kræver en score på 4 eller mere på HAMD-17 Q8, Q9 og Q17, en score på 6 eller mere på MADRS Q8 og en score på 2 på HAMD-17 Q18 (hvis specifikationen angiver, at humøret er værre om morgenen). Mellem disse tre definitioner er det sandsynligt, at der vil være en passende prævalens under 45 % af stikprøven. Hvis forskerne støder på det modsatte problem, således at prævalensen er mindre end 15 %, vil forskerne løsne den indledende definition, så der kun er brug for 2 af kriterierne B1, B2, B3, B4 og B5. Hvis forskerne stadig ikke er i stand til at opnå en prævalens mellem 15 og 45 %, eller en prævalens i dette interval, men der er tomme celler i Cox-modellen, vil forskerne desværre ikke være i stand til at fortsætte med den tilsvarende del af analysen (Analyse). C, D og E, som beskrevet nedenfor).

Det andet trin i analysen vil involvere beregning af undersøgelsens endepunkter. To primære slutpunkter vil blive beregnet:

1. MADRS-responsrater, defineret som en 50 % scorereduktion fra baseline
2. Modificerede MADRS-responsrater, defineret som en 50 % scorereduktion fra baseline beregnet uden punkt 4 (reduceret søvn).

En del af analysen for hypotese 2 med MADRS-responsrater (Analyse D, se nedenfor) vil kun blive udført, hvis Cronbach alfa-værdien for den modificerede MADRS ved baseline er mindst 0,80 eller inden for 0,10 af den umodificerede MADRS alfa og stadig acceptabel efter standardkonvention (mindst 0,70). Givet de foreslåede hypotesetests (se nedenfor), vil responsrater blive beregnet på hvert tidspunkt fra baseline til og med slutningen af ​​uge 6. Data fra forsøg, der varede længere end 6 uger, vil ikke blive brugt.

Det tredje trin i analysen vil involvere hypotesetestning. MADRS-responsrater mellem quetiapin (150-300 mg/dag) og placebogrupper vil blive evalueret med en Cox proportional hazard regressionsanalyse. Resultatet af interesse vil være MADRS-respons på et hvilket som helst tidspunkt efter baseline indtil uge 6, hvilket repræsenterer det seneste forsøgsslutpunkt, der er fælles for alle fire undersøgelser.

For at teste hypotesen om, at højdosis quetiapin (150-300 mg/dag) monoterapi vil være mere effektiv for deltagere med melankolsk depression, vil forskerne udføre en Cox-regressionsanalyse (Analyse C), der sammenligner MADRS-responsrater mellem quetiapin (150-300) mg/dag) og placebo-grupper, mens man inkluderer den kategoriske melankolske depression-gruppevariabel som en kovariat og tester for en interaktion mellem behandlingsgruppen (quetiapin 150-300 mg/dag vs. placebo) og melankolsk depression (nuværende vs ikke til stede).

Hvis forskerne på grundlag af Weisler et al., (2012) antager en placebo-responsrate på 30 % og en quetiapin-responsrate på 150-300 mg/dag på 50 % (og N = 1570), er en simuleret Cox-regression, der forudsiger samlet behandlingsrespons , som forskerne kørte i Stata 13, gav et hazard ratio på 1,6 (p < ,001). Stpower-kommandoen viste, at en Cox-regression og en samlet responsrate på 42 % (50 % behandling, 30 % placebo) kunne detektere et hazard ratio på 1,6 ved a=0,05 med 80 % effekt med en N-værdi på 339. Det anbefales sædvanligvis, at for at detektere en undergruppebehandlingseffekt med tilstrækkelig kraft, multipliceres den mindst nødvendige prøvestørrelse for at påvise et behandlingsrespons med fire (Brookes et al., 2004). Derfor ville forskerne betragte en undergruppeanalyse med en prøve på 1570 (> 4x 339) for at være tilstrækkelig til at påvise en potentiel interaktion, hvis den eksisterer. Forskerne kørte også en anden simuleret Cox-regression med en prøve på 1570 (30 % melankolske; 70 % ikke-melankolske, og forudsat at forholdet mellem 935 behandling: 635 placebo også ville være sandt for hver undergruppe) med en samlet responsrate på 42 %, en responsrate på 30 % i placebogrupper (uanset melankolistatus) og en forskel på 10 % responsrate mellem den melankolske behandlingsgruppe og den ikke-melankolske behandlingsgruppe (hvilket, givet det forudsagte antal overordnede responser i behandlingsgruppen, efterlader en rate på 47 % i den ikke-melankolske behandlingsgruppe og 57 % i den melankolske behandlingsgruppe) og fandt, at den testede interaktion var statistisk signifikant, således at i behandlingsgruppen var chancerne for respons højere for dem med melankolsk depression vs ikke-melankolsk depression (HR 1,7, p < .001). Derfor anser forskerne den foreslåede analyse for at være passende drevet til at detektere en lille undergruppebehandlingseffekt under forudsætning af den forudsagte samlede behandlingseffekt (baseret på Weisler et al., 2012).

Skulle interaktionen testet i analyse C være ikke-signifikant, men der er en råproportionsforskel på > 0,10 for responsrater mellem de melankolske og ikke-melankolske grupper, der fik quetiapin 150-300 mg/dag, som en sekundær analyse for hypotese 2, forskerne vil også sammenligne MADRS-responsrater mellem deltagere med melankolsk depression og ikke-melankolsk depression, som blev tilfældigt tildelt til at modtage quetiapin med en uafhængig prøveandelstest (Analyse D). Resultatet af interesse vil være tilstedeværelsen af ​​et positivt MADRS-svar på et hvilket som helst tidspunkt efter baseline indtil slutningen af ​​uge 6. Med en formodet prævalens på 30 % for melankolsk depression ville forskerne være i stand til at påvise en andelsforskel så lille som 0,10 (Cohen h = 0,20, som er "lille") med 90 % effekt (effektanalyse udført med G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

De fleste hvis ikke alle deltagere med melankolsk depression vil have oplevet søvnløshed ved baseline. For at vise, at den forbedrede effektivitet af højdosis quetiapin (150-300 mg/dag) for deltagere med melankolsk depression ikke blot skyldtes quetiapins søvnfremkaldende egenskaber, vil forskerne udføre en Cox-regression (analyse E), der sammenligner modificeret MADRS responsrater mellem quetiapin- (150-300 mg/dag) og placebogrupperne, mens den kategoriske melankolske depressionsgruppevariabel inkluderes som en kovariat og tester for en interaktion mellem behandlingsgruppen (quetiapin 150-300 mg/dag vs. placebo) og melankolsk depression (nuværende vs ikke til stede). Fordi de modificerede MADRS-responsrater ikke inkluderer en "reduceret søvn", hvis der er en signifikant interaktion, der tyder på højere modificerede MADRS-responsrater hos personer med melankolsk depression, kan forskerne med rimelighed konkludere, at overlegenheden af ​​højdosis quetiapin for mennesker med melankolsk depression skyldtes ikke blot dens evne til at fremkalde søvn hos disse deltagere.

Overlevelseskurver, der viser responsrater for hver Cox-model, vil også blive plottet for at hjælpe med at visualisere dataene. Da Cox-regressionsmodellen antager, at hazard ratio mellem enhver behandling og referencegruppen er konstant, vil forskerne undersøge, om denne antagelse er overtrådt. Dette vil blive opnået ved at sammenligne modeller med og uden en behandling x tid interaktion ved hjælp af en sandsynlighedsratio test. Hvis proportionaliteten krænkes, vil forskerne bruge begrænset middel overlevelsestidsanalyse som foreslået af Royston og Parmar (Royston og Parmar 2013). Uanset om en interaktion er til stede eller ej, vil forskerne sammenligne responsraterne ved hver uges behandling.