Melancholická deprese a nespavost jako prediktory odpovědi na kvetiapin u pacientů s velkou depresí

Míra odezvy i na ty nejosvědčenější antidepresiva je nízká, zřídka přesahuje 30 %. To je pravděpodobně způsobeno skutečností, že deprese je heterogenní porucha. Při použití DSM-5 nemusí dva pacienti s diagnózou deprese sdílet jeden symptom. Antidepresiva se také značně liší v mechanismu účinku a výzkum ukázal, že antidepresiva se liší i ve schopnosti léčit některé příznaky. Existuje tedy velká potřeba porozumět tomu, kteří pacienti reagují na která antidepresiva.

Kvetiapin se běžně používá k léčbě velké deprese a nespavosti, i když obecně panuje názor, že sedace je základem jeho antidepresivního účinku. Na rozdíl od většiny antidepresiv, která se vážou na jedno nebo dvě receptorová místa, má kvetiapin široký mechanismus účinku a v klinicky relevantních dávkách se váže na více než tucet neurotransmiterových receptorů s různou afinitou. Z tohoto důvodu má kvetiapin schopnost vyvolat různé účinky v různých dávkách, při kterých se odpovídajícím způsobem mění relativní obsazení míst neurotransmiterových receptorů. Důkazem toho je široké rozmezí dávek kvetiapinu, které se mění v závislosti na léčené poruše (např. vyšší dávky u schizofrenie než u těžké deprese).

V nízkých dávkách (např. 50 mg/den) má kvetiapin větší afinitu k histaminovým a adrenergním receptorům, jejichž zablokování má za následek sedaci. Toto jsou dávky, ve kterých se kvetiapin běžně používá jako prostředek ke spánku. Ve vyšších dávkách (150-300 mg/den) má kvetiapin větší afinitu k serotoninovým receptorům a způsobuje větší inhibici zpětného vychytávání norepinefrinu, o kterém se předpokládá, že je základem jeho antidepresivního účinku, než tomu je při nižších dávkách, při kterých je pravděpodobnější, že se váže. na histaminové a adrenergní receptory. Není divu, že pro léčbu deprese se doporučují dávky 150-300 mg/den. Je však záhadou, že v jedné studii (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) bylo zjištěno, že 50 mg/den kvetiapinu je stejně účinné jako 150 a 300 mg/den jako monoterapie u pacientů s těžkou depresí. Ačkoli existují důkazy, že antidepresivní účinek vysokých dávek kvetiapinu je nezávislý na jeho sedativním účinku, žádná studie podle vědců dostatečně neposoudila, zda je nízká dávka kvetiapinu účinným antidepresivem u pacientů s depresí, kteří v současné době netrpí nespavostí.

Kvetiapin ve vysokých dávkách nemá širokospektrální antidepresivní účinek, ale zdá se, že je nejúčinnější při léčbě některých depresivních symptomů, včetně nedostatku potěšení/zájmu, pocitu viny/pesimistických myšlenek, sníženého spánku, snížené chuti k jídlu a úzkosti/napětí, které běžně koexistují v depresivním podtypu známém jako melancholická deprese. To není překvapivé, protože je dobře známo, že melancholická deprese reaguje na léky, které zvyšují neurotransmisi serotoninu a norepinefrinu ve srovnání se selektivními serotonergními antidepresivy. Pokud je vědcům známo, žádná studie nezkoumala, zda pacienti s melancholickou depresí na začátku reagují na kvetiapin lépe, ačkoli skutečnost, že kvetiapin se zdá být nejúčinnější při léčbě symptomů běžných u melancholické deprese, stejně jako skutečnost, že kvetiapin má aktivní metabolit nor-kvetiapin se silnou afinitou k inhibici zpětného vychytávání norepinefrinu, naznačuje, že by tomu tak mohlo být. Vzhledem k tomu, že nespavost je považována za symptom melancholické deprese, bylo by také vhodné prokázat, že účinek kvetiapinu na melancholickou depresi není způsoben jeho sedativním účinkem.

Vzhledem ke známé prodlevě mezi zahájením léčby antidepresivy a odpovědí (zhruba 4–6 týdnů) je předepisování metodou pokus-omyl nevyhnutelně zdlouhavý proces. Lepší pochopení prediktorů odpovědi na léky, jako je kvetiapin, povede k včasnější a účinnější léčbě pacientů s depresí a také ke snížení finanční zátěže nemocí pro společnost jako celek.

Minulé výzkumy prokázaly, že antidepresivní účinek vysokých dávek kvetiapinu (150-300 mg/den) je nezávislý na jeho vlastnostech navozujících spánek (Trivedi et al., 2013), ačkoli podle znalostí vědců se žádná studie touto otázkou adekvátně nezabývala. užívat pouze nízké dávky (50 mg/den) kvetiapinu. K testování této hypotézy výzkumníci používají data od 366 účastníků v D1448C00001 (50 mg/den rameno [n = 182] a pouze placebo rameno [n = 184]; Weisler et al., 2009), protože pokud vědci vědí, je jediná studie kvetiapinu XR v monoterapii těžké deprese, která používala dávky 50 mg/den.

První krok v analýze pro hypotézu 1 bude zahrnovat klasifikaci účastníků do dvou skupin: deprese s nespavostí a deprese bez nespavosti. V každé skupině by měl být vyvážený počet pacientů, kteří dostávali kvetiapin nebo placebo, protože randomizace by měla mít vyvážené intervence mezi jakýmikoli skupinami definovanými post-hoc.

Přítomnost nespavosti bude stanovena na základě odpovědí na výchozí hodnoty HAMD-17** a MADRS** podle následujících kritérií:

(a) Oba:

1. Omezený spánek – MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Nespavost – HAMD-17 Q 4 (A 2) nebo Q 5 (A 2) nebo Q6 (A 2)

Definice nespavosti vědci je založena na dvou nástrojích zlatého standardu, které byly navrženy k posouzení kritéria DSM A4 „nespavost“ potřebného pro diagnózu závažné depresivní epizody. Definice vědců byla záměrně široká, aby zachytila ​​všechny účastníky se sníženým spánkem na rozdíl od těch s normálním spánkem nebo hypersomnií. Je nepravděpodobné, že by tato definice vynechala některého účastníka se zhoršeným spánkem na začátku. Kromě toho by účastníci splňující jedno z těchto kritérií byli ve většině ostatních výzkumných a klinických prostředí posuzováni jako trpící nespavostí jako příznakem deprese. Výzkumníci požadovali pro tuto definici, že účastníci mají zhoršený spánek na MADRS i HAMD-17, takže existuje shoda mezi nespavostí hlášenou účastníky (MADRS) a insomnií hodnocenou lékařem (HAMD-17). To také činí výsledky potenciálně relevantnějšími pro klinické prostředí, ve kterém kliničtí lékaři posuzují přítomnost depresivních symptomů včetně nespavosti pomocí jednoduchých otázek s validitou obličeje, jako jsou ty na HAMD-17, a obvykle se nespoléhají pouze na dotazníky, které pacient sám uvedl. .

Na základě dřívějšího výzkumu (YòÈargòn et al., 1997) se očekává, že až přibližně 20 % účastníků mohlo mít na začátku hypersomnii a další (až 20 %) budou mít normální spánkový režim. Dalo by se tedy rozumně předpovědět, že 60 až 80 % účastníků splní výzkumnou definici „nespavosti“. Pokud by výzkumná proměnná seskupení nespavosti byla příliš inkluzivní do té míry, že by více než 90 % účastníků bylo ve skupině „nespavosti“ nebo by ve skupině „žádná nespavost“ nebyli žádní respondenti, pak vědci použijí alternativní definici, která vyžaduje skóre MADRS Q4 být 4 nebo vyšší. Pokud by kategorie byly stále nevyvážené, vědci vytvoří novou seskupovací proměnnou, která definuje přítomnost „vysoké poruchy spánku“ v kontrastu s „nízkou poruchou spánku“. Přítomnost vysoké poruchy spánku bude definována jako skóre 4 nebo vyšší v souhrnných otázkách HAMD-17 4, 5 a 6 (součet skóre se pohybuje od 0 do 6), stejně jako skóre 4 nebo vyšší na MADRS. Otázka 4 (rozsah je 0 až 6). Tato definice je totožná s definicí „vysoké poruchy spánku“ používanou v minulých výzkumech (Trivedi et al., 2013), i když výzkumníci přidali podmínku, že základní skóre MADRS Q4 je 4 nebo vyšší, takže mezi sebe- zpráva a klinicky hodnocená hodnocení. Je nepravděpodobné, že více než 90 % účastníků bude na základě této definice klasifikováno jako osoby s „vysokou poruchou spánku“ (Trivedi et al., 2013), a představují tak potenciálně vyváženější proměnnou seskupení. Tuto novou proměnnou „vysoká porucha spánku“ by bylo potřeba použít pouze v jedné části analýzy (analýza A, viz níže) jako alternativu k seskupovací proměnné „nespavost“.

Pokud by výzkumníci nebyli schopni určit adekvátní seskupovací proměnnou „nespavost“ nebo „vysoká porucha spánku“, bohužel nebudou moci pokračovat v odpovídající analýze (analýza A, jak je popsáno níže).

Druhý krok v analýze pro hypotézu 1 bude zahrnovat výpočet koncových bodů studie. Budou vypočítány dva primární koncové body:

1. Míra odezvy MADRS, definovaná jako 50% snížení skóre oproti výchozí hodnotě
2. Modifikované míry odezvy MADRS, definované jako 50% snížení skóre oproti výchozí hodnotě vypočítané bez položky 4 (snížený spánek).

Test hypotézy 1 s modifikovanou mírou odezvy MADRS (analýza B, viz níže) bude proveden pouze v případě, že hodnota Cronbachova alfa pro modifikovaný MADRS na začátku bude alespoň 0,80 nebo v rozmezí 0,10 nemodifikovaného alfa MADRS a bude stále přijatelná pro standardní konvence (alespoň 0,70). Vzhledem k navrženým testům hypotéz (viz níže) bude míra odpovědí vypočítána v každém časovém bodě od výchozí hodnoty až do konce 6. týdne včetně.

Třetí krok analýzy pro hypotézu 1 bude zahrnovat testování hypotéz.

Nejprve budou výzkumníci porovnávat míru odezvy MADRS mezi účastníky s depresí a nespavostí a účastníky s depresí a žádnou nespavostí (alternativní srovnání, vysoká porucha spánku versus nízká porucha spánku), kteří byli náhodně přiřazeni k podávání kvetiapinu 50 mg/den (analýza A). Vědci se snaží zjistit, že účastníci s nespavostí měli větší odezvu než ti, kteří nespavost neměli, a proto není potřeba srovnání s placebem. Výsledkem zájmu bude přítomnost pozitivní odpovědi MADRS v kterémkoli časovém bodě po výchozí hodnotě (tj. 4. den, 1. týden, 2. týden, 4. týden a 6. týden). Ačkoli tato strategie analýzy není ekvivalentní formálnímu testu interakce účinku léčby podskupiny, který by v tomto vzorku byl nevhodně podhodnocen, vědci se domnívají, že je vhodné poskytnout předběžnou podporu pro účinek podskupiny, který by mohl být vyhodnocen budoucím výzkumem.

Předpokládá se, že 80 % vzorku bude ve skupině s nespavostí a 20 % ve skupině bez nespavosti a že 50 % účastníků v kterékoli skupině bude dostávat kvetiapin.

Pokud by vědci provedli jednostranný dvouvýběrový proporční z-test k vyhodnocení predikce (odpověď na nespavost % > žádná odpověď na nespavost %) s hodnotou alfa 0,05, byli by schopni detekovat proporční rozdíl 0,22 s 80% statistický výkon (analýza výkonu provedena pomocí G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). To odpovídá velikosti efektu Cohen h 0,45, který je podle konvence „malý“, co do velikosti hraničí se „středním“. Vzhledem k tomu, že míra odpovědi na placebo byla 30 %, ačkoli neexistuje shoda v tom, co představuje klinicky významný účinek podskupiny, výzkumníci by považovali míru odpovědi podskupiny zahrnující dalších 22 % za klinicky smysluplnou a hodnou zprávy (zejména v oblasti lék, kde je míra odpovědi obvykle < 50 %). Kromě toho by výzkumníci měli přiměřenou statistickou sílu k detekci velikosti účinku, která není ani příliš velká, ani triviální (tj. v malém až středním rozsahu), a proto je test vhodně výkonný.

Aby se prokázalo, že antidepresivní účinek kvetiapinu 50 mg/den nebyl způsoben jeho vlastnostmi navozujícími spánek, provedou vědci jednostranný test proporcí porovnávající modifikovanou míru odezvy MADRS mezi skupinami s kvetiapinem 50 mg/den a placebem (analýza B). Výsledkem zájmu bude opět přítomnost pozitivní odpovědi MADRS v kterémkoli časovém bodě po výchozí hodnotě (tj. 4. den, 1. týden, 2. týden, 4. týden a 6. týden). Proměnnou seskupení nespavosti není nutné v této analýze používat, protože modifikované míry odezvy MADRS nezahrnují položku „snížený spánek“, a pokud je ve skupině s kvetiapinem významně vyšší míra modifikovaných odpovědí MADRS, lze rozumně usuzovat, že antidepresivní účinek nízké dávky kvetiapinu nebyl způsoben jeho schopností navodit spánek u účastníků, kteří trpěli nespavostí (na MADRS nejsou žádné další položky spánku). Analýza B také poskytuje alternativní analytickou strategii pro pochopení role zlepšení spánku v účinnosti nízkých dávek kvetiapinu, pokud by výzkumníci nebyli schopni vytvořit smysluplnou proměnnou seskupení nespavosti, která by byla použita v

Analýza A.

Vědci by věděli, že velikost vzorku v původní studii byla 366 (184 placeba), byli by schopni detekovat poměrný rozdíl 0,12 (tj. 0,30 pro placebo oproti 0,42 pro léčbu, podle původních výsledků studie), což odpovídá Cohenově h 0,26, s 80% výkonem s hodnotou alfa 0,05, a proto by tato analýza byla dostatečně výkonná (analýza výkonu provedená pomocí G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). V podstatě se vědci prostě chtějí pokusit replikovat původní výsledky studie pomocí modifikované míry odezvy MADRS.

Přísně vzato, testy proporcí poskytují úplné informace pouze tehdy, když je rizikové období pro všechny subjekty stejné. U klinických studií je cenzura běžná. Jedním ze způsobů testování interakce léčebné skupiny a stavu spánku je provedení stratifikovaného log rank testu. Výzkumníci provedou stratifikovaný log rank test, aby prozkoumali, zda je doba do odpovědi MADRS mezi skupinami spánku stejná. Významná statistika chí-kvadrát, vážená velikostí stratum, by naznačovala, že nízká dávka kvetiapinu je účinnější u pacientů s nespavostí.

Hypotéza 2: Je vysoká dávka kvetiapinu (150 - 300 mg/den) účinnější u pacientů s melancholickou depresí na začátku léčby? K testování této hypotézy výzkumníci používají data z D1448C00001 (150 mg, 300 mg a pouze placebo ramena; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (150 mg, 300 mg a pouze placebo ramena, s výjimkou ramene duloxetin 09, Cut. ), D1448C00003 (skupina s kvetiapinem a placebem; Bortnick et al., 2011) a D1448C00004 (pouze skupina s kvetiapinem a placebem, s výjimkou escitalopramu; Wang et al., 2012) za účelem provedení souhrnné analýzy. Upřednostňuje se sdružená analýza, protože výzkumníci pak budou mít dostatek statistické síly k detekci interakce podskupiny (viz plán analýzy níže). Tato souhrnná analýza by zahrnovala údaje od 1570 účastníků (n = 935 pro kvetiapin 150 mg/den; n = 635 pro placebo).

První krok v analýze této hypotézy bude zahrnovat klasifikaci účastníků do dvou skupin: melancholická deprese a nemelancholická deprese. Tato definice bude aplikována na všechny účastníky ve čtyřech RCT, kteří dostávali kvetiapin (150-300 mg/den) nebo placebo. V každé skupině by měl být vyvážený počet pacientů, protože randomizace by měla mít vyvážené intervence mezi jakýmikoli skupinami definovanými post-hoc.

Přítomnost melancholické deprese bude stanovena na základě výchozích odpovědí na Hamiltonově stupnici hodnocení deprese (HAMD-17) a Montgomery-Asbergově hodnotící škále deprese (MADRS) podle kritérií DSM-IV-TR podle přítomnosti:

1. Jeden z:

   1. Anhedonia – MADRS Otázka (Q) 8 (Odpovědi [A] 2-6)
   2. Nedostatek reaktivní nálady - MADRS Q 1 (A 6) nebo Q 2 (A 6)

2. Alespoň tři z:

   1. Ráno horší nálada - HAMD-17 Q 18 (A 1-2, pokud je uvedeno v dopoledních hodinách)
   2. Konečná nespavost – HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Psychomotorické změny - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) nebo Q 8 (A 2-4)
   4. Snížená chuť k jídlu nebo hmotnost - HAMD-17 Q 12 (A 2) nebo Q 16 (A 2)
   5. Nadměrná vina - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

Vědci nebyli schopni posoudit kritérium pro melancholickou depresi DSM-IV, že nálada je subjektivně odlišná od viny v hodnocení, protože to není měřeno pomocí HAMD-17 nebo MADRS. Každý účastník splňující tyto definice dílčího vzorku by však také splnil všechna kritéria DSM-IV-TR. Bude vytvořena jedna seskupovací proměnná pro melancholickou depresi (kódovaná jako 1 „přítomná“ a 0 „není přítomna“) a všem účastníkům bude přiřazena hodnota.

Na základě dřívějšího výzkumu (Mallinckrodt a kol., 2005; McGrath a kol., 2008) vědci očekávají, že definice melancholické deprese podle DSM-IV bude přítomna kdekoli mezi 15 až 50 % vzorku. Tato potenciální nerovnováha ve velikosti skupiny není pro plánovanou analytickou strategii využívající Coxovy regresní modely problematická (na rozdíl například od nestejných velikostí vzorků v ANOVA – podrobnější popis plánované analýzy viz níže), pokud v poli nejsou prázdné buňky. model (např. žádní respondenti ve skupině „nemelancholických“). To by znemožnilo odhad modelu, i když by to stále byla klinicky užitečná informace.

Melancholie je typicky spojena se zvýšenou závažností onemocnění, a proto lze očekávat nižší prevalenci u RCT, která zahrnuje pouze ambulantní pacienty a vylučuje účastníky s významnou suicidalitou a komorbiditou. Výzkumníci proto stanovili kritéria pro definování přítomnosti kritéria A1 B1 B2 B3 a B5 co nejvolnější. Pokud by tato definice zahrnovala více než 45 % vzorku, vědci by to považovali za příliš široké, protože to není v souladu s předchozím výzkumem týkajícím se prevalence melancholické deprese, která by se ve vzorku očekávala. V tomto scénáři bude definice změněna tak, že je potřeba skóre 3 na HAMD-17 Q8, Q9 a Q17 a skóre 4 nebo více na MADRS Q8. Pokud by tato nová definice byla stále nevhodně široká (>45 % vzorku), vědci použijí třetí definici, která také vyžaduje skóre 4 nebo více na HAMD-17 Q8, Q9 a Q17, skóre 6 nebo více na MADRS. Q8 a skóre 2 na HAMD-17 Q18 (pokud specifikátor ukazuje, že nálada je horší v dopoledních hodinách). Mezi těmito třemi definicemi je pravděpodobné, že bude patřičná prevalence pod 45 % vzorku. Pokud výzkumníci narazí na opačný problém, tedy že prevalence je nižší než 15 %, výzkumníci uvolní počáteční definici tak, že jsou zapotřebí pouze 2 kritéria B1, B2, B3, B4 a B5. Pokud výzkumníci stále nejsou schopni získat prevalenci mezi 15 a 45% nebo prevalenci v tomto rozsahu, ale v Coxově modelu jsou prázdné buňky, výzkumníci bohužel nebudou moci pokračovat v odpovídající části analýzy (analýza C, D a E, jak je popsáno níže).

Druhý krok analýzy bude zahrnovat výpočet koncových bodů studie. Budou vypočítány dva primární koncové body:

1. Míra odezvy MADRS, definovaná jako 50% snížení skóre oproti výchozí hodnotě
2. Modifikované míry odezvy MADRS, definované jako 50% snížení skóre oproti výchozí hodnotě vypočítané bez položky 4 (snížený spánek).

Část analýzy pro hypotézu 2 s mírou odezvy MADRS (analýza D, viz níže) bude provedena pouze v případě, že Cronbachova alfa hodnota pro modifikovaný MADRS na počátku je alespoň 0,80 nebo v rámci 0,10 nemodifikovaného alfa MADRS a stále přijatelné podle standardní konvence (alespoň 0,70). Vzhledem k navrženým testům hypotéz (viz níže) bude míra odpovědí vypočítána v každém časovém bodě od výchozí hodnoty až do konce 6. týdne včetně. Údaje ze zkoušek, které trvaly déle než 6 týdnů, nebudou použity.

Třetí krok analýzy bude zahrnovat testování hypotéz. Míra odezvy MADRS mezi skupinami kvetiapinu (150-300 mg/den) a placebem bude hodnocena pomocí Coxovy proporcionální regresní analýzy rizika. Výstupem zájmu bude odpověď MADRS v kterémkoli časovém bodě po výchozím stavu až do 6. týdne, což představuje poslední konečný bod studie společný pro všechny čtyři studie.

Aby se ověřila hypotéza, že monoterapie vysokými dávkami kvetiapinu (150–300 mg/den) bude účinnější pro účastníky s melancholickou depresí, provedou výzkumníci Coxovu regresní analýzu (analýza C) porovnávající míru odezvy MADRS mezi kvetiapinem (150–300). mg/den) a skupiny s placebem, přičemž zahrnovala kategorickou proměnnou seskupení melancholické deprese jako kovariát a testování interakce mezi léčebnou skupinou (kvetiapin 150-300 mg/den vs. placebo) a melancholickou depresí (přítomná vs nepřítomná).

Pokud vědci předpokládají na základě Weisler et al., (2012), míru odpovědi na placebo 30 % a míru odpovědi na kvetiapin 150–300 mg/den 50 % (a N = 1570), simulovaná Coxova regrese předpovídající celkovou odpověď na léčbu , kterou výzkumníci provedli ve Stata 13, poskytla poměr rizika 1,6 (p < 0,001). Příkaz Stpower ukázal, že Coxova regrese a celková míra odezvy 42 % (50 % léčba, 30 % placebo) dokázala detekovat poměr rizika 1,6 při a=0,05 s 80% silou s hodnotou N 339. Obvykle se doporučuje, aby pro detekci léčebného účinku podskupiny s adekvátní silou byla minimální požadovaná velikost vzorku pro detekci léčebné odpovědi vynásobena čtyřmi (Brookes et al., 2004). Proto by výzkumníci považovali analýzu podskupiny se vzorkem 1570 (> 4x 339) za adekvátní k detekci potenciální interakce, pokud existuje. Výzkumníci také provedli druhou simulovanou Coxovu regresi se vzorkem 1570 (30 % melancholických, 70 % nemelancholických a za předpokladu, že poměr 935 léčba:635 placebo by byl také pravdivý pro každou podskupinu) s celkovou mírou odezvy 42 %, 30% míra odpovědi ve skupinách s placebem (bez ohledu na stav melancholie) a 10% rozdíl v míře odpovědi mezi skupinou s melancholickou léčbou a skupinou s nemelancholickou léčbou (což, vzhledem k předpokládanému počtu celkových odpovědí v léčebné skupině, zanechává míru 47 % ve skupině s nemelancholickou léčbou a 57 % ve skupině s melancholickou léčbou) a zjistili, že testovaná interakce byla statisticky významná, takže v léčebné skupině byla pravděpodobnost odpovědi vyšší u pacientů s melancholickou depresí oproti nemelancholické depresi (HR 1,7, p < 0,001). Vědci proto považují navrhovanou analýzu za vhodnou k detekci účinku léčby malé podskupiny za předpokladu předpokládaného celkového účinku léčby (na základě Weisler et al., 2012).

Pokud by interakce testovaná v analýze C byla nevýznamná, ale byl by zde hrubý poměrný rozdíl > 0,10 pro míru odezvy mezi melancholickými a nemelancholickými skupinami, které dostávaly kvetiapin 150-300 mg/den, jako sekundární analýzu pro hypotézu 2, vědci bude také porovnávat míru odezvy MADRS mezi účastníky s melancholickou depresí a nemelancholickou depresí, kteří byli náhodně přiřazeni k léčbě kvetiapinem pomocí nezávislého testu podílu vzorků (analýza D). Výsledkem zájmu bude přítomnost pozitivní odpovědi MADRS v kterémkoli časovém bodě po výchozí hodnotě až do konce 6. týdne. S předpokládanou 30% prevalencí melancholické deprese by výzkumníci byli schopni detekovat poměrný rozdíl jen 0,10 (Cohen h = 0,20, který je "malý") s 90% výkonem (analýza výkonu provedena pomocí G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

Většina, ne-li všichni účastníci s melancholickou depresí, budou mít na začátku nespavost. Aby vědci ukázali, že zlepšená účinnost vysokých dávek kvetiapinu (150–300 mg/den) u účastníků s melancholickou depresí nebyla způsobena pouze vlastnostmi kvetiapinu navozujících spánek, provedou Coxovu regresi (analýzu E) porovnávající modifikované MADRS. míra odezvy mezi skupinami s kvetiapinem (150–300 mg/den) a placebem, při zahrnutí kategorické skupiny melancholické deprese jako kovariátu a testování interakce mezi léčebnou skupinou (kvetiapin 150–300 mg/den vs. placebo) a melancholickou depresí (přítomnost vs nepřítomnost). Protože modifikované míry odezvy MADRS nezahrnují položku „snížený spánek“, pokud existuje významná interakce naznačující vyšší míru modifikované odezvy MADRS u osob s melancholickou depresí, vědci mohou rozumně dojít k závěru, že nadřazenost vysokých dávek kvetiapinu u lidí s melancholická deprese nebyla způsobena pouze její schopností navodit spánek u těchto účastníků.

Křivky přežití znázorňující míru odezvy pro každý Coxův model budou také vyneseny pro usnadnění vizualizace dat. Protože Coxův regresní model předpokládá, že poměr rizik mezi jakoukoli léčbou a referenční skupinou je konstantní, vědci budou zkoumat, zda je tento předpoklad porušen. Toho bude dosaženo porovnáním modelů s a bez interakce léčba x čas pomocí testu poměru pravděpodobnosti. Pokud dojde k porušení proporcionality, vědci použijí omezenou analýzu průměrné doby přežití, jak navrhli Royston a Parmar (Royston a Parmar 2013). Bez ohledu na to, zda je interakce přítomna, nebo ne, výzkumníci budou porovnávat míru odezvy v každém týdnu léčby.