Depressione malinconica e insonnia come predittori della risposta alla quetiapina nei pazienti con depressione maggiore

I tassi di risposta anche per gli antidepressivi più affermati sono scarsi, raramente superano il 30%. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che la depressione è un disturbo eterogeneo. Utilizzando il DSM-5, due pazienti con diagnosi di depressione potrebbero non condividere un singolo sintomo. Gli antidepressivi variano notevolmente anche nel loro meccanismo d'azione e la ricerca ha dimostrato che gli antidepressivi differiscono anche nella loro capacità di trattare determinati sintomi. Quindi, c'è un grande bisogno di capire quali pazienti rispondono a quali antidepressivi.

La quetiapina è comunemente usata per trattare la depressione maggiore e l'insonnia, sebbene sia opinione comune che la sedazione sia alla base del suo effetto antidepressivo. A differenza della maggior parte degli antidepressivi che si legano a uno o due siti recettoriali, la quetiapina ha un ampio meccanismo d'azione e si lega a oltre una dozzina di recettori di neurotrasmettitori, con diverse affinità, a dosi clinicamente rilevanti. Per questo motivo, la quetiapina ha la capacità di produrre effetti diversi a dosi diverse, in cui l'occupazione relativa nei siti dei recettori dei neurotrasmettitori cambia di conseguenza. Ciò è evidenziato dall'ampio intervallo di dosaggio della quetiapina che varia in base al disturbo da trattare (ad esempio, dosi più elevate per la schizofrenia rispetto alla depressione maggiore).

A basse dosi (ad es. 50 mg/die) la quetiapina ha maggiore affinità per l'istamina e per i recettori adrenergici, il cui blocco si presume provochi sedazione. Queste sono le dosi in cui la quetiapina è comunemente usata come coadiuvante del sonno. A dosi più elevate (150-300 mg/die) la quetiapina ha una maggiore affinità per i recettori della serotonina e produce una maggiore inibizione della ricaptazione della noradrenalina, che si ritiene sia alla base del suo effetto antidepressivo, rispetto a dosi più basse alle quali è più probabile che si leghi all'istamina e ai recettori adrenergici. Non a caso, per il trattamento della depressione sono raccomandate dosi di 150-300 mg/die. È sconcertante, tuttavia, che in uno studio (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) 50 mg/die di quetiapina si siano rivelati altrettanto efficaci di 150 e 300 mg/die come monoterapia per i pazienti con depressione maggiore. Sebbene ci siano prove che l'effetto antidepressivo della quetiapina ad alte dosi sia indipendente dal suo effetto sedativo, per quanto ne sanno i ricercatori nessuno studio ha valutato adeguatamente in modo specifico se la quetiapina a basse dosi sia un antidepressivo efficace nei pazienti con depressione che attualmente non soffrono di insonnia.

La quetiapina ad alte dosi non ha un effetto antidepressivo ad ampio spettro, ma sembra essere più efficace nel trattamento di alcuni sintomi depressivi, tra cui mancanza di piacere/interesse, senso di colpa/pensieri pessimistici, riduzione del sonno, riduzione dell'appetito e ansia/tensione, che comunemente coesistono in un sottotipo depressivo noto come depressione malinconica. Ciò non sorprende perché è noto che la depressione malinconica risponde ai farmaci che aumentano la neurotrasmissione della serotonina e della norepinefrina, rispetto agli antidepressivi serotoninergici selettivi. A conoscenza dei ricercatori, nessuno studio ha esaminato se i pazienti con depressione malinconica al basale rispondano meglio alla quetiapina, sebbene il fatto che la quetiapina sembri essere più efficace nel trattamento dei sintomi comuni nella depressione malinconica, così come il fatto che la quetiapina abbia un effetto attivo metabolita nor-quetiapina con forte affinità per l'inibizione della ricaptazione della noradrenalina, suggerisce che questo potrebbe essere il caso. Dato che l'insonnia è considerata un sintomo della depressione malinconica, sarebbe anche pertinente dimostrare che l'effetto della quetiapina sulla depressione malinconica non è dovuto al suo effetto sedativo.

Dato il noto intervallo di tempo tra l'inizio e la risposta dell'antidepressivo (circa 4-6 settimane), la prescrizione per tentativi ed errori è un processo inevitabilmente lungo. Una migliore comprensione dei predittori di risposta a farmaci come la quetiapina porterà a un trattamento più tempestivo ed efficace dei pazienti con depressione, oltre a ridurre l'onere finanziario delle malattie per la società nel suo insieme.

Precedenti ricerche hanno dimostrato che l'effetto antidepressivo della quetiapina ad alte dosi (150-300 mg/die) è indipendente dalle sue proprietà di induzione del sonno (Trivedi et al., 2013), sebbene a conoscenza dei ricercatori nessuno studio abbia affrontato adeguatamente questa questione utilizzando solo quetiapina a basso dosaggio (50 mg/die). Per verificare questa ipotesi, i ricercatori stanno utilizzando i dati di 366 partecipanti a D1448C00001 (braccio 50 mg/giorno [n = 182] e solo braccio placebo [n = 184]; Weisler et al., 2009) perché, per quanto ne sanno i ricercatori, è l'unico studio in monoterapia con quetiapina XR per la depressione maggiore che ha utilizzato dosi di 50 mg/die.

Il primo passo nell'analisi per l'Ipotesi 1 comporterà la classificazione dei partecipanti in due gruppi: depressione con insonnia e depressione senza insonnia. Dovrebbe esserci un numero equilibrato di pazienti in ciascun gruppo che ha ricevuto quetiapina o placebo, poiché la randomizzazione dovrebbe avere interventi bilanciati tra tutti i gruppi definiti post-hoc.

La presenza di insonnia sarà determinata sulla base delle risposte al basale HAMD-17** e MADRS** secondo i seguenti criteri:

(a) Entrambi:

1. Sonno ridotto - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Insonnia - HAMD-17 Q 4 (A 2) o Q 5 (A 2) o Q6 (A 2)

La definizione di insonnia dei ricercatori si basa su due strumenti gold standard progettati per valutare il criterio A4 del DSM "insonnia" richiesto per la diagnosi di un episodio depressivo maggiore. La definizione dei ricercatori è stata volutamente ampia per catturare tutti i partecipanti con sonno ridotto rispetto a quelli con sonno normale o ipersonnia. È improbabile che questa definizione manchi a tutti i partecipanti che hanno avuto disturbi del sonno al basale. Inoltre, i partecipanti che soddisfano uno di questi criteri verrebbero giudicati sperimentare l'insonnia come sintomo di depressione nella maggior parte degli altri contesti clinici e di ricerca. I ricercatori hanno richiesto per questa definizione che i partecipanti abbiano disturbi del sonno sia su MADRS che su HAMD-17 in modo che vi sia accordo tra l'insonnia auto-riferita dei partecipanti (MADRS) e l'insonnia valutata dal medico (HAMD-17). Ciò rende anche i risultati potenzialmente più rilevanti per un contesto clinico in cui i medici valutano la presenza di sintomi depressivi, inclusa l'insonnia, utilizzando semplici domande con validità apparente come quelle sull'HAMD-17 e in genere non si affidano esclusivamente ai questionari di autovalutazione del paziente .

Sulla base di ricerche precedenti (YòÈargòn et al., 1997), si prevede che fino a circa il 20% dei partecipanti avrebbe potuto sperimentare l'ipersonnia al basale e altri (fino al 20%) avrebbero avuto normali schemi di sonno. Pertanto si potrebbe ragionevolmente prevedere che tra il 60 e l'80% dei partecipanti soddisferebbe la definizione di "insonnia" dei ricercatori. Se la variabile di raggruppamento dell'insonnia dei ricercatori fosse eccessivamente inclusiva al punto che oltre il 90% dei partecipanti si trova nel gruppo "insonnia" o non ci sono risponditori nel gruppo "nessuna insonnia", allora i ricercatori utilizzeranno una definizione alternativa che richiede il punteggio MADRS Q4 deve essere 4 o superiore. Se le categorie dovessero essere ancora sbilanciate, i ricercatori creeranno una nuova variabile di raggruppamento che definisce la presenza di un "disturbo del sonno elevato" in contrasto con un "disturbo del sonno basso". La presenza di un disturbo del sonno elevato sarà definita come un punteggio pari o superiore a 4 sulla somma delle domande HAMD-17 4, 5 e 6 (i punteggi sommati vanno da 0 a 6) nonché un punteggio pari o superiore a 4 su MADRS Domanda 4 (l'intervallo è compreso tra 0 e 6). Questa definizione è identica a una definizione di "disturbi del sonno elevati" utilizzata in ricerche precedenti (Trivedi et al., 2013), sebbene i ricercatori abbiano aggiunto la clausola che il punteggio MADRS Q4 di base sia 4 o superiore in modo che vi sia coerenza tra l'auto- report e valutazioni cliniche. È improbabile che più del 90% dei partecipanti venga classificato come avente un "disturbo del sonno elevato" sulla base di questa definizione (Trivedi et al., 2013) e quindi rappresenta una variabile di raggruppamento potenzialmente più equilibrata. Questa nuova variabile "alto disturbo del sonno" dovrebbe essere utilizzata solo in una parte dell'analisi (Analisi A, vedi sotto) come alternativa alla variabile di raggruppamento "insonnia".

Qualora i ricercatori non fossero in grado di determinare un'adeguata variabile di raggruppamento "insonnia" o "alto disturbo del sonno", purtroppo non potranno procedere con l'analisi corrispondente (Analisi A, come descritto di seguito).

La seconda fase dell'analisi per l'Ipotesi 1 comporterà il calcolo dei punti finali dello studio. Verranno calcolati due endpoint primari:

1. Tassi di risposta MADRS, definiti come una riduzione del punteggio del 50% rispetto al basale
2. Tassi di risposta MADRS modificati, definiti come una riduzione del punteggio del 50% rispetto al basale calcolata senza l'elemento 4 (riduzione del sonno).

Il test dell'Ipotesi 1 con tassi di risposta MADRS modificati (Analisi B, vedi sotto) sarà condotto solo se il valore alfa di Cronbach per il MADRS modificato al basale è almeno 0,80 o entro 0,10 del MADRS alfa non modificato e ancora accettabile entro convenzione standard (almeno .70). Dati i test di ipotesi proposti (vedi sotto), i tassi di risposta saranno calcolati in ogni punto temporale dal basale fino alla fine della settimana 6 inclusa.

La terza fase dell'analisi per l'Ipotesi 1 comporterà il test dell'ipotesi.

Per prima cosa i ricercatori confronteranno i tassi di risposta MADRS tra i partecipanti con depressione e insonnia e i partecipanti con depressione e senza insonnia (confronto alternativo, disturbo del sonno elevato vs disturbo del sonno basso) che sono stati assegnati in modo casuale a ricevere quetiapina 50 mg/die (Analisi A). I ricercatori stanno cercando di stabilire che i partecipanti con insonnia hanno avuto una risposta più ampia rispetto a quelli senza insonnia, e quindi non è necessario alcun confronto con il placebo. L'esito di interesse sarà la presenza di una risposta MADRS positiva in qualsiasi momento dopo il basale (ovvero, giorno 4, settimana 1, settimana 2, settimana 4 e settimana 6). Sebbene questa strategia di analisi non sia equivalente a un test di interazione formale di un effetto del trattamento di sottogruppo, che sarebbe inappropriatamente sottodimensionato in questo campione, i ricercatori ritengono opportuno fornire un supporto preliminare per un effetto di sottogruppo che potrebbe essere valutato con ricerche future.

Si presume che l'80% del campione sarà nel gruppo con insonnia e il 20% nel gruppo senza insonnia e che il 50% dei partecipanti in entrambi i gruppi avrà ricevuto quetiapina.

Se i ricercatori eseguissero un test z della proporzione su due campioni unilaterale per valutare la previsione (risposta insonnia % > nessuna risposta insonnia %) con un valore alfa di 0,05, sarebbe in grado di rilevare una differenza di proporzione di 0,22 con 80% di potenza statistica (analisi della potenza condotta con G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Ciò corrisponde a una dimensione dell'effetto Cohen h di .45, che è "piccolo" al limite del "medio" per convenzione. Considerando che il tasso di risposta al placebo è stato del 30%, mentre non vi è consenso su ciò che rappresenta un effetto di sottogruppo clinicamente significativo, i ricercatori considererebbero clinicamente significativo e degno di segnalazione un tasso di risposta di sottogruppo che comprenda un ulteriore 22% (specialmente in un'area di medicina in cui i tassi di risposta sono tipicamente < 50%). Inoltre, i ricercatori avrebbero un potere statistico adeguato per rilevare una dimensione dell'effetto che non è né eccessivamente grande né di dimensioni banali (cioè all'interno dell'intervallo da piccolo a medio) e quindi il test è adeguatamente potenziato.

Per dimostrare che l'effetto antidepressivo della quetiapina 50 mg/die non era dovuto alle sue proprietà di induzione del sonno, i ricercatori condurranno un test unilaterale delle proporzioni confrontando i tassi di risposta MADRS modificati tra i gruppi quetiapina 50 mg/die e placebo (Analisi B). Ancora una volta, l'esito di interesse sarà la presenza di una risposta MADRS positiva in qualsiasi momento dopo il basale (ovvero, giorno 4, settimana 1, settimana 2, settimana 4 e settimana 6). La variabile di raggruppamento dell'insonnia non deve essere utilizzata in questa analisi perché i tassi di risposta MADRS modificati non includono un elemento "sonno ridotto" e se vi sono tassi di risposta MADRS modificati significativamente più alti nel gruppo quetiapina, si può ragionevolmente concludere che il L'effetto antidepressivo della quetiapina a basso dosaggio non era dovuto alla sua capacità di indurre il sonno nei partecipanti che soffrivano di insonnia (non ci sono altri elementi del sonno nel MADRS). L'analisi B fornisce anche una strategia di analisi alternativa per comprendere il ruolo del miglioramento del sonno nell'efficacia della quetiapina a basso dosaggio qualora i ricercatori non fossero in grado di generare una variabile significativa di raggruppamento dell'insonnia da utilizzare in

Analisi A.

Sapendo che la dimensione del campione nello studio originale era 366 (184 placebo), i ricercatori sarebbero in grado di rilevare una differenza proporzionale di 0,12 (cioè, .30 per il placebo vs .42 per il trattamento, come da risultati dello studio originale), che corrisponde a un Cohen h di .26, con l'80% di potenza utilizzando un valore alfa di 0,05, e quindi questa analisi sarebbe adeguatamente potenziata (analisi di potenza condotta con G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). In sostanza, i ricercatori vogliono semplicemente tentare di replicare i risultati dello studio originale utilizzando i tassi di risposta MADRS modificati.

A rigor di termini, i test delle proporzioni forniscono informazioni complete solo quando il periodo a rischio per tutti i soggetti è lo stesso. Con gli studi clinici, la censura è comune. Un modo per testare un'interazione tra il gruppo di trattamento e lo stato di sonno consiste nell'effettuare un test dei ranghi logaritmici stratificato. I ricercatori eseguiranno il test del rango logaritmico stratificato per esaminare se il periodo di tempo alla risposta MADRS è lo stesso tra i gruppi di sonno. Una significativa statistica del chi-quadrato, ponderata in base alla dimensione dello strato, indicherebbe che la quetiapina a basso dosaggio è più efficace per chi soffre di insonnia.

Ipotesi 2: la quetiapina ad alte dosi (150-300 mg/die) è più efficace per i pazienti che presentano depressione malinconica al basale del trattamento? Per verificare questa ipotesi, i ricercatori stanno utilizzando i dati di D1448C00001 (solo bracci 150 mg, 300 mg e placebo; Weisler et al., 2009), D1448C00002 (solo bracci 150 mg, 300 mg e placebo, escluso il braccio duloxetina; Cutler et al., 2009 ), D1448C00003 (bracci quetiapina e placebo; Bortnick et al., 2011) e D1448C00004 (solo bracci quetiapina e placebo, escluso escitalopram; Wang et al., 2012) al fine di condurre un'analisi aggregata. È preferibile un'analisi aggregata poiché i ricercatori avranno quindi un potere statistico sufficiente per rilevare un'interazione di sottogruppi (vedere il piano di analisi di seguito). Questa analisi aggregata includerebbe i dati di 1570 partecipanti (n = 935 per quetiapina 150 mg/die; n = 635 per placebo).

Il primo passo nell'analisi di questa ipotesi comporterà la classificazione dei partecipanti in due gruppi: depressione malinconica e depressione non malinconica. Questa definizione sarà applicata a tutti i partecipanti ai quattro RCT che hanno ricevuto quetiapina (150-300 mg/die) o placebo. Dovrebbe esserci un numero equilibrato di pazienti in ciascun gruppo, poiché la randomizzazione dovrebbe avere interventi bilanciati tra tutti i gruppi definiti post-hoc.

La presenza di depressione malinconica sarà determinata sulla base delle risposte al basale alla Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) e alla Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) secondo i criteri del DSM-IV-TR dalla presenza di:

1. Uno di:

   1. Anedonia - MADRS Domanda (D) 8 (Risposte [A] 2-6)
   2. Mancanza di umore reattivo - MADRS Q 1 (A 6) o Q 2 (A 6)

2. Almeno tre di:

   1. Umore peggiorato al mattino - HAMD-17 Q 18 (A 1-2 se specificato in am)
   2. Insonnia terminale - HAMD-17 Q 6 (A 1-2)
   3. Cambiamenti psicomotori - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) o Q 8 (A 2-4)
   4. Diminuzione dell'appetito o del peso - HAMD-17 Q 12 (A 2) o Q 16 (A 2)
   5. Colpa eccessiva - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

I ricercatori non sono stati in grado di valutare il criterio per la depressione malinconica del DSM-IV che l'umore sia soggettivamente diverso dal senso di colpa nella valutazione perché questo non è misurato dall'HAMD-17 o dal MADRS. Tuttavia, qualsiasi partecipante che soddisfi queste definizioni di sottocampione soddisferebbe anche tutti i criteri del DSM-IV-TR. Verrà creata una variabile di raggruppamento per la depressione malinconica (codificata come 1 "presente" e 0 "non presente") e a tutti i partecipanti verrà assegnato un valore.

Sulla base di ricerche passate (Mallinckrodt et al., 2005; McGrath et al., 2008) i ricercatori si aspettano che la definizione DSM-IV di depressione malinconica sia presente in qualsiasi punto tra il 15 e il 50% del campione. Questo potenziale squilibrio nella dimensione del gruppo non è problematico per la strategia analitica pianificata utilizzando i modelli di regressione di Cox (a differenza di avere dimensioni del campione disuguali in ANOVA, per esempio - vedi sotto per una descrizione più dettagliata dell'analisi pianificata) a meno che non ci siano celle vuote nel modello (ad esempio, nessun responder nel gruppo "non malinconico"). Ciò precluderebbe la stima di un modello, sebbene sarebbe comunque un'informazione clinicamente utile.

La melanconia è tipicamente associata a una maggiore gravità della malattia e quindi ci si potrebbe aspettare una prevalenza inferiore in un RCT che coinvolge solo pazienti ambulatoriali ed esclude i partecipanti con significativa suicidalità e comorbilità. Pertanto i ricercatori hanno reso i criteri per definire la presenza del criterio A1 B1 B2 B3 e B5 il più flessibili possibile. Se queste definizioni comprendessero più del 45% del campione, i ricercatori lo considererebbero troppo ampio in quanto non è coerente con la ricerca precedente riguardante la prevalenza della depressione malinconica che ci si aspetterebbe nel campione. In questo scenario la definizione verrà modificata in modo tale che sia necessario un punteggio di 3 su HAMD-17 Q8, Q9 e Q17 e un punteggio di 4 o più su MADRS Q8. Se questa nuova definizione fosse ancora inappropriatamente ampia (> 45% del campione), i ricercatori utilizzeranno una terza definizione che richiede anche un punteggio di 4 o più su HAMD-17 Q8, Q9 e Q17, un punteggio di 6 o più su MADRS Q8 e un punteggio di 2 su HAMD-17 Q18 (se lo specificatore indica che l'umore è peggiore al mattino). Tra queste tre definizioni è probabile che vi sia una prevalenza adeguata al di sotto del 45% del campione. Se i ricercatori incontrano il problema opposto, in modo tale che la prevalenza sia inferiore al 15%, i ricercatori allenteranno la definizione iniziale in modo tale che siano necessari solo 2 dei criteri B1, B2, B3, B4 e B5. Se i ricercatori non sono ancora in grado di ottenere una prevalenza tra il 15 e il 45%, o una prevalenza in questo intervallo ma ci sono celle vuote nel modello di Cox, i ricercatori purtroppo non potranno procedere con la parte corrispondente dell'analisi (Analisi C, D ed E, come descritto di seguito).

La seconda fase dell'analisi comporterà il calcolo dei punti finali dello studio. Verranno calcolati due endpoint primari:

1. Tassi di risposta MADRS, definiti come una riduzione del punteggio del 50% rispetto al basale
2. Tassi di risposta MADRS modificati, definiti come una riduzione del punteggio del 50% rispetto al basale calcolata senza l'elemento 4 (riduzione del sonno).

Una parte dell'analisi per l'Ipotesi 2 con tassi di risposta MADRS (Analisi D, vedi sotto) sarà condotta solo se il valore alfa di Cronbach per il MADRS modificato al basale è almeno 0,80 o entro 0,10 del MADRS alfa non modificato e ancora accettabile per convenzione standard (almeno .70). Dati i test di ipotesi proposti (vedi sotto), i tassi di risposta saranno calcolati in ogni punto temporale dal basale fino alla fine della settimana 6 inclusa. I dati di studi che si sono protratti per più di 6 settimane non verranno utilizzati.

La terza fase dell'analisi riguarderà la verifica delle ipotesi. I tassi di risposta MADRS tra i gruppi quetiapina (150-300 mg/giorno) e placebo saranno valutati con un'analisi di regressione del rischio proporzionale di Cox. L'esito di interesse sarà la risposta MADRS in qualsiasi momento dopo il basale fino alla settimana 6, che rappresenta l'ultimo punto finale della sperimentazione comune a tutti e quattro gli studi.

Per testare l'ipotesi che la monoterapia con quetiapina ad alte dosi (150-300 mg/die) sarà più efficace per i partecipanti con depressione malinconica, i ricercatori condurranno un'analisi di regressione di Cox (Analisi C) confrontando i tassi di risposta MADRS tra la quetiapina (150-300 mg/die) e gruppi placebo, includendo la variabile categorica di raggruppamento della depressione malinconica come covariata e testando un'interazione tra il gruppo di trattamento (quetiapina 150-300 mg/die vs placebo) e la depressione malinconica (presente vs non presente).

Se i ricercatori ipotizzano sulla base di Weisler et al., (2012) un tasso di risposta al placebo del 30% e un tasso di risposta di quetiapina 150-300 mg/giorno del 50% (e N = 1570), una regressione di Cox simulata che prevede la risposta complessiva al trattamento , che i ricercatori hanno eseguito in Stata 13, ha prodotto un rapporto di rischio di 1,6 (p <.001). Il comando Stpower ha mostrato che una regressione di Cox e un tasso di risposta globale del 42% (50% di trattamento, 30% di placebo) potrebbero rilevare un rapporto di rischio di 1,6 con a=0,05 con l'80% di potenza con un valore N di 339. Di solito si raccomanda che per rilevare un effetto del trattamento di un sottogruppo con potenza adeguata, la dimensione minima del campione richiesta per rilevare una risposta al trattamento sia moltiplicata per quattro (Brookes et al., 2004). Pertanto i ricercatori considererebbero un'analisi di sottogruppo con un campione di 1570 (> 4x 339) adeguata per rilevare una potenziale interazione se esiste. I ricercatori hanno anche eseguito una seconda regressione di Cox simulata con un campione di 1570 (30% malinconici; 70% non malinconici, e assumendo che il rapporto di 935 trattamento:635 placebo sarebbe vero anche per ciascun sottogruppo) con un tasso di risposta complessivo del 42%, un tasso di risposta del 30% nei gruppi placebo (indipendentemente dallo stato di malinconia) e una differenza del tasso di risposta del 10% tra il gruppo di trattamento malinconico e il gruppo di trattamento non malinconico (che, dato il numero previsto di risposte complessive nel gruppo di trattamento, lascia un tasso di 47 % nel gruppo di trattamento non malinconico e 57% nel gruppo di trattamento malinconico) e ha scoperto che l'interazione testata era statisticamente significativa in modo tale che nel gruppo di trattamento le probabilità di risposta erano più alte per quelli con depressione malinconica rispetto a depressione non malinconica (HR 1,7, p < .001). Pertanto, i ricercatori considerano l'analisi proposta opportunamente potenziata per rilevare un effetto del trattamento di un piccolo sottogruppo assumendo l'effetto del trattamento complessivo previsto (basato su Weisler et al., 2012).

Se l'interazione testata nell'Analisi C non fosse significativa, ma ci fosse una differenza di proporzione grezza di > 0,10 per i tassi di risposta tra i gruppi malinconici e non malinconici che hanno ricevuto quetiapina 150-300 mg/die, come analisi secondaria per l'Ipotesi 2, i ricercatori confronterà anche i tassi di risposta MADRS tra i partecipanti con depressione malinconica e depressione non malinconica che sono stati assegnati in modo casuale a ricevere quetiapina con un test di proporzione di campioni indipendenti (Analisi D). L'esito di interesse sarà la presenza di una risposta MADRS positiva in qualsiasi momento dopo il basale fino alla fine della settimana 6. Con una presunta prevalenza del 30% per la depressione malinconica, i ricercatori sarebbero in grado di rilevare una differenza di proporzione di appena 0,10 (Cohen h = .20, che è "piccolo") con il 90% di potenza (analisi della potenza condotta con G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

La maggior parte, se non tutti, i partecipanti con depressione malinconica avranno sofferto di insonnia al basale. Per dimostrare che la maggiore efficacia della quetiapina ad alte dosi (150-300 mg/giorno) per i partecipanti con depressione malinconica non era semplicemente dovuta alle proprietà di induzione del sonno della quetiapina, i ricercatori condurranno una regressione di Cox (Analisi E) confrontando MADRS modificato tassi di risposta tra i gruppi quetiapina (150-300 mg/die) e placebo, includendo la variabile categorica di raggruppamento della depressione malinconica come covariata e testando un'interazione tra il gruppo di trattamento (quetiapina 150-300 mg/die vs placebo) e la depressione malinconica (presente vs non presente). Poiché i tassi di risposta MADRS modificati non includono un elemento "sonno ridotto", se esiste un'interazione significativa che suggerisce tassi di risposta MADRS modificati più elevati nelle persone con depressione malinconica, i ricercatori possono ragionevolmente concludere che la superiorità della quetiapina ad alte dosi per le persone con la depressione malinconica non era semplicemente dovuta alla sua capacità di indurre il sonno in questi partecipanti.

Verranno inoltre tracciate curve di sopravvivenza che descrivono i tassi di risposta per ciascun modello di Cox per aiutare a visualizzare i dati. Poiché il modello di regressione di Cox presuppone che il rapporto di rischio tra qualsiasi trattamento e il gruppo di riferimento sia costante, i ricercatori esamineranno se questa ipotesi viene violata. Ciò sarà ottenuto confrontando i modelli con e senza un'interazione di trattamento x tempo utilizzando un test del rapporto di verosimiglianza. Se la proporzionalità viene violata, i ricercatori utilizzeranno l'analisi del tempo medio di sopravvivenza ristretto come suggerito da Royston e Parmar (Royston e Parmar 2013). Indipendentemente dalla presenza o meno di un'interazione, i ricercatori confronteranno i tassi di risposta a ogni settimana di trattamento.