Depresja melancholijna i bezsenność jako predyktory odpowiedzi na kwetiapinę u pacjentów z dużą depresją

Wskaźniki odpowiedzi nawet na najbardziej ugruntowane leki przeciwdepresyjne są słabe, rzadko przekraczając 30%. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że depresja jest zaburzeniem heterogennym. Korzystając z DSM-5, dwóch pacjentów ze zdiagnozowaną depresją może nie mieć wspólnego objawu. Leki przeciwdepresyjne różnią się również znacznie mechanizmem działania, a badania wykazały, że antydepresanty różnią się również zdolnością do leczenia niektórych objawów. Dlatego istnieje wielka potrzeba zrozumienia, którzy pacjenci reagują na jakie leki przeciwdepresyjne.

Kwetiapina jest powszechnie stosowana w leczeniu dużej depresji i bezsenności, chociaż powszechnie panuje pogląd, że działanie przeciwdepresyjne leży u podstaw działania uspokajającego. W przeciwieństwie do większości leków przeciwdepresyjnych, które wiążą się z jednym lub dwoma receptorami, kwetiapina ma szeroki mechanizm działania i wiąże się z kilkunastoma receptorami neuroprzekaźników, z różnym powinowactwem, w klinicznie istotnych dawkach. Z tego powodu kwetiapina ma zdolność wywoływania różnych efektów w różnych dawkach, przy czym odpowiednio zmienia się względne obłożenie receptorów neuroprzekaźników. Świadczy o tym szeroki zakres dawkowania kwetiapiny, który różni się w zależności od leczonego zaburzenia (np. wyższe dawki w przypadku schizofrenii niż w przypadku dużej depresji).

W małych dawkach (np. 50 mg/dobę) kwetiapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów histaminowych i adrenergicznych, których blokowanie przypuszczalnie prowadzi do sedacji. Są to dawki, w których kwetiapina jest powszechnie stosowana jako środek nasenny. W wyższych dawkach (150-300 mg/dobę) kwetiapina ma większe powinowactwo do receptorów serotoniny i powoduje większe hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny, co uważa się za leżące u podstaw jej działania przeciwdepresyjnego, niż w mniejszych dawkach, w których jest bardziej prawdopodobne, że wiąże na receptory histaminowe i adrenergiczne. Nic dziwnego, że w leczeniu depresji zalecane są dawki 150-300 mg/dobę. Zastanawiające jest jednak to, że w jednym badaniu (NCT00320268; D1448C00001, Moonstone) stwierdzono, że kwetiapina w dawce 50 mg/dobę była tak samo skuteczna jak 150 i 300 mg/dobę jako monoterapia u pacjentów z dużą depresją. Chociaż istnieją dowody na to, że działanie przeciwdepresyjne dużych dawek kwetiapiny jest niezależne od jej działania uspokajającego, według wiedzy naukowców żadne badanie nie oceniło odpowiednio, czy mała dawka kwetiapiny jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym u pacjentów z depresją, u których aktualnie nie występuje bezsenność.

Kwetiapina w dużych dawkach nie ma działania przeciwdepresyjnego o szerokim spektrum działania, ale wydaje się być najbardziej skuteczna w leczeniu niektórych objawów depresyjnych, w tym braku przyjemności/zainteresowania, poczucia winy/pesymistycznych myśli, ograniczonego snu, zmniejszonego apetytu oraz lęku/napięcia, które często współistnieją w podtypie depresyjnym znanym jako depresja melancholijna. Nie jest to zaskakujące, ponieważ dobrze wiadomo, że depresja melancholijna reaguje na leki zwiększające przekaźnictwo nerwowe serotoniny i norepinefryny w porównaniu z selektywnymi lekami przeciwdepresyjnymi o działaniu serotoninergicznym. Zgodnie z wiedzą badaczy, żadne badanie nie sprawdzało, czy pacjenci z wyjściową depresją melancholijną lepiej reagują na kwetiapinę, chociaż fakt, że kwetiapina wydaje się być najskuteczniejsza w leczeniu objawów często występujących w depresji melancholijnej, a także fakt, że kwetiapina ma aktywny metabolit nor-kwetiapina o silnym powinowactwie do hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny sugeruje, że tak może być. Biorąc pod uwagę, że bezsenność jest uważana za objaw depresji melancholijnej, istotne byłoby również wykazanie, że wpływ kwetiapiny na depresję melancholijną nie wynika z jej działania uspokajającego.

Biorąc pod uwagę znane opóźnienie między rozpoczęciem leczenia przeciwdepresyjnego a odpowiedzią (około 4-6 tygodni), przepisywanie metodą prób i błędów jest nieuchronnie długim procesem. Lepsze zrozumienie predyktorów odpowiedzi na leki, takie jak kwetiapina, doprowadzi do szybszego i skuteczniejszego leczenia pacjentów z depresją, a także do zmniejszenia obciążenia finansowego całego społeczeństwa chorobami.

Wcześniejsze badania wykazały, że działanie przeciwdepresyjne dużych dawek kwetiapiny (150-300 mg/dobę) jest niezależne od jej właściwości nasennych (Trivedi i in., 2013), chociaż według wiedzy badaczy żadne badanie nie odpowiadało odpowiednio na to pytanie stosując tylko małą dawkę (50 mg/dobę) kwetiapiny. Aby przetestować tę hipotezę, naukowcy wykorzystują dane od 366 uczestników badania D1448C00001 (ramię 50 mg/dzień [n = 182] i tylko ramię placebo [n = 184]; Weisler i in., 2009), ponieważ o ile naukowcy wiedzą, jest jedynym badaniem kwetiapiny XR w monoterapii dużej depresji, w którym stosowano dawki 50 mg/dobę.

Pierwszym krokiem w analizie Hipotezy 1 będzie podzielenie uczestników na dwie grupy: depresja z bezsennością i depresja bez bezsenności. W każdej grupie powinna znajdować się zrównoważona liczba pacjentów, którzy otrzymywali kwetiapinę lub placebo, ponieważ randomizacja powinna mieć zrównoważone interwencje między dowolnymi grupami zdefiniowanymi post-hoc.

Obecność bezsenności zostanie określona na podstawie odpowiedzi na wyjściowe odpowiedzi HAMD-17** i MADRS** zgodnie z następującymi kryteriami:

(a) Oba z:

1. Krótszy sen - MADRS Q 4 (A 2-6)
2. Bezsenność — HAMD-17 Q 4 (A 2) lub Q 5 (A 2) lub Q6 (A 2)

Definicja bezsenności badaczy opiera się na dwóch instrumentach o złotym standardzie zaprojektowanych do oceny kryterium DSM A4 „bezsenność” wymaganego do rozpoznania epizodu dużej depresji. Definicja badaczy została celowo rozszerzona, aby objąć wszystkich uczestników ze zmniejszonym snem w przeciwieństwie do tych z normalnym snem lub hipersomnią. Jest mało prawdopodobne, aby w tej definicji pominięto uczestników doświadczających zaburzeń snu na początku badania. Co więcej, uczestnicy spełniający którekolwiek z tych kryteriów zostaliby uznani za doświadczających bezsenności jako objawu depresji w większości innych badań i warunków klinicznych. Naukowcy poprosili o tę definicję, aby uczestnicy mieli zaburzenia snu zarówno w MADRS, jak i HAMD-17, tak aby istniała zgoda między zgłaszaną przez uczestników bezsennością (MADRS) a bezsennością ocenianą przez klinicystów (HAMD-17). Sprawia to również, że wyniki są potencjalnie bardziej przydatne w warunkach klinicznych, w których klinicyści oceniają obecność objawów depresyjnych, w tym bezsenności, za pomocą prostych pytań z wiarygodnością twarzy, takich jak te w kwestionariuszu HAMD-17, i zazwyczaj nie polegają wyłącznie na kwestionariuszach samoopisowych pacjentów .

Na podstawie wcześniejszych badań (YòÈargòn i in., 1997) oczekuje się, że do około 20% uczestników mogło doświadczyć hipersomnii na początku badania, a inni (do 20%) będą mieli normalne wzorce snu. Dlatego można było rozsądnie przewidzieć, że od 60 do 80% uczestników spełnia naukową definicję „bezsenności”. Jeśli zmienna badaczy dotycząca bezsenności będzie zbyt inkluzywna do tego stopnia, że ​​ponad 90% uczestników należy do grupy „bezsenność” lub nie ma osób odpowiadających w grupie „bez bezsenności”, wówczas badacze zastosują alternatywną definicję, która wymaga wynik MADRS Q4 na poziomie 4 lub wyższym. Jeśli kategorie nadal będą niezrównoważone, badacze stworzą nową zmienną grupującą, która definiuje występowanie „wysokich zaburzeń snu” w przeciwieństwie do „niskich zaburzeń snu”. Obecność silnych zaburzeń snu zostanie zdefiniowana jako wynik 4 lub wyższy w zsumowanych punktach 4, 5 i 6 HAMD-17 (suma wyników mieści się w zakresie od 0-6), jak również wynik 4 lub wyższy w skali MADRS Pytanie 4 (zakres od 0 do 6). Ta definicja jest identyczna z definicją „wysokich zaburzeń snu” stosowaną w poprzednich badaniach (Trivedi i in., 2013), chociaż naukowcy dodali zastrzeżenie, że wyjściowa ocena MADRS Q4 wynosi 4 lub więcej, tak aby istniała spójność między samo- raporty i oceny kliniczne. Jest mało prawdopodobne, aby ponad 90% uczestników zostało sklasyfikowanych jako „wysokie zaburzenia snu” w oparciu o tę definicję (Trivedi i in., 2013), a zatem stanowi potencjalnie bardziej zrównoważoną zmienną grupującą. Ta nowa zmienna „wysokie zaburzenia snu” musiałaby zostać użyta tylko w jednej części analizy (Analiza A, patrz poniżej) jako alternatywa dla zmiennej grupującej „bezsenność”.

Jeśli badacze nie będą w stanie określić odpowiedniej zmiennej grupującej „bezsenność” lub „wysokie zaburzenia snu”, niestety nie będą mogli przeprowadzić odpowiedniej analizy (Analiza A, jak opisano poniżej).

Drugi krok w analizie Hipotezy 1 będzie obejmował obliczenie punktów końcowych badania. Zostaną obliczone dwa główne punkty końcowe:

1. Wskaźniki odpowiedzi MADRS, zdefiniowane jako zmniejszenie wyniku o 50% w stosunku do wartości wyjściowej
2. Zmodyfikowane wskaźniki odpowiedzi MADRS, zdefiniowane jako zmniejszenie wyniku o 50% w stosunku do wartości początkowej obliczonej bez pozycji 4 (skrócony sen).

Test Hipotezy 1 ze zmodyfikowanymi wskaźnikami odpowiedzi MADRS (Analiza B, patrz poniżej) zostanie przeprowadzony tylko wtedy, gdy wyjściowa wartość alfa Cronbacha dla zmodyfikowanego MADRS wynosi co najmniej 0,80 lub mieści się w granicach 0,10 niezmodyfikowanego MADRS alfa i jest nadal akceptowalna przez standardowa konwencja (co najmniej 0,70). Biorąc pod uwagę proponowane testy hipotez (patrz poniżej), wskaźniki odpowiedzi zostaną obliczone w każdym punkcie czasowym od wartości początkowej do końca 6. tygodnia włącznie.

Trzeci krok w analizie Hipotezy 1 będzie obejmował testowanie hipotez.

Najpierw naukowcy porównają wskaźniki odpowiedzi MADRS między uczestnikami z depresją i bezsennością a uczestnikami z depresją i bez bezsenności (porównanie alternatywne, duże zaburzenia snu vs niskie zaburzenia snu), których losowo przydzielono do grupy otrzymującej kwetiapinę w dawce 50 mg/dobę (analiza A). Naukowcy próbują ustalić, że uczestnicy z bezsennością mieli większą odpowiedź niż ci bez bezsenności, dlatego nie ma potrzeby porównywania z placebo. Wynikiem zainteresowania będzie obecność pozytywnej odpowiedzi MADRS w dowolnym punkcie czasowym po linii podstawowej (tj. w dniu 4, tygodniu 1, tygodniu 2, tygodniu 4 i tygodniu 6). Chociaż ta strategia analizy nie jest równoważna z formalnym testem interakcji efektu leczenia podgrupy, który byłby niewłaściwie zaniżony w tej próbie, naukowcy uważają, że właściwe jest zapewnienie wstępnego wsparcia dla efektu podgrupy, który można by ocenić za pomocą przyszłych badań.

Zakłada się, że 80% próby będzie w grupie z bezsennością i 20% w grupie bez bezsenności, a 50% uczestników w obu grupach otrzyma kwetiapinę.

Gdyby naukowcy przeprowadzili jednostronny test z proporcji dwóch próbek, aby ocenić prognozę (% odpowiedzi na bezsenność > brak odpowiedzi na bezsenność %) z wartością alfa 0,05, byliby w stanie wykryć różnicę proporcji 0,22 z 80% mocy statystycznej (analiza mocy przeprowadzona za pomocą G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Odpowiada to wielkości efektu Cohena h równej 0,45, który zgodnie z konwencją jest „mały” graniczący z „średnim”. Biorąc pod uwagę, że odsetek odpowiedzi na placebo wyniósł 30%, podczas gdy nie ma konsensusu co do tego, co reprezentuje klinicznie znaczący efekt podgrupy, naukowcy uznaliby, że odsetek odpowiedzi w podgrupie obejmujący dodatkowe 22% ma znaczenie kliniczne i jest wart opisania (zwłaszcza w obszarze lek, w przypadku którego odsetek odpowiedzi wynosi zazwyczaj < 50%). Ponadto naukowcy mieliby odpowiednią moc statystyczną do wykrycia wielkości efektu, która nie jest ani zbyt duża, ani trywialna (tj. w zakresie od małego do średniego), a zatem test ma odpowiednią moc.

Aby wykazać, że działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny w dawce 50 mg/dobę nie wynikało z jej właściwości nasennych, naukowcy przeprowadzą jednostronny test proporcji porównujący zmodyfikowane wskaźniki odpowiedzi MADRS między grupą otrzymującą kwetiapinę w dawce 50 mg/dobę i placebo (analiza B). Ponownie, interesującym wynikiem będzie obecność pozytywnej odpowiedzi MADRS w dowolnym punkcie czasowym po linii podstawowej (tj. w dniu 4, tygodniu 1, tygodniu 2, tygodniu 4 i tygodniu 6). Zmienna grupująca bezsenność nie musi być używana w tej analizie, ponieważ zmodyfikowane wskaźniki odpowiedzi MADRS nie obejmują pozycji „skrócony sen”, a jeśli w grupie kwetiapiny są znacznie wyższe zmodyfikowane wskaźniki odpowiedzi MADRS, można zasadnie stwierdzić, że działanie przeciwdepresyjne małej dawki kwetiapiny nie wynikało z jej zdolności do wywoływania snu u uczestników, którzy cierpieli na bezsenność (w MADRS nie ma innych pozycji nasennych). Analiza B zapewnia również alternatywną strategię analizy w celu zrozumienia roli poprawy snu w skuteczności małych dawek kwetiapiny, gdyby badacze nie byli w stanie wygenerować znaczącej zmiennej grupującej bezsenność, którą można by wykorzystać w

Analiza A.

Wiedząc, że wielkość próby w pierwotnym badaniu wynosiła 366 (184 placebo), naukowcy byliby w stanie wykryć różnicę proporcji wynoszącą 0,12 (tj. 0,30 dla placebo vs. 0,42 dla leczenia, zgodnie z oryginalnymi wynikami badania), co odpowiada współczynnikowi Cohena równemu 0,26, z mocą 80% przy wartości alfa 0,05, a zatem ta analiza byłaby odpowiednio zasilana (analiza mocy przeprowadzona za pomocą G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html). Zasadniczo naukowcy chcą po prostu spróbować powtórzyć oryginalne wyniki badań przy użyciu zmodyfikowanych wskaźników odpowiedzi MADRS.

Ściśle mówiąc, testy proporcji dostarczają pełnej informacji tylko wtedy, gdy okres ryzyka dla wszystkich badanych jest taki sam. W przypadku badań klinicznych cenzura jest powszechna. Jednym ze sposobów testowania interakcji grupy leczonej i stanu snu jest przeprowadzenie warstwowego testu logarytmicznego rang. Naukowcy przeprowadzą test warstwowego logarytmu rang, aby sprawdzić, czy długość czasu do odpowiedzi MADRS jest taka sama między grupami snu. Znacząca statystyka chi-kwadrat, ważona wielkością warstwy, wskazywałaby, że mała dawka kwetiapiny jest bardziej skuteczna u osób z bezsennością.

Hipoteza 2: Czy kwetiapina w dużych dawkach (150-300 mg/dobę) jest skuteczniejsza u pacjentów z depresją melancholijną na początku leczenia? Aby przetestować tę hipotezę, naukowcy wykorzystują dane z D1448C00001 (tylko ramiona 150 mg, 300 mg i placebo; Weisler i in., 2009), D1448C00002 (tylko ramiona 150 mg, 300 mg i placebo, z wyłączeniem ramienia duloksetyny; Cutler i in., 2009). ), D1448C00003 (grupa kwetiapiny i placebo; Bortnick i in., 2011) oraz D1448C00004 (tylko grupa kwetiapiny i placebo, z wyłączeniem escitalopramu; Wang i in., 2012) w celu przeprowadzenia analizy zbiorczej. Preferowana jest analiza zbiorcza, ponieważ badacze będą wtedy mieli wystarczającą moc statystyczną, aby wykryć interakcję podgrupy (patrz plan analizy poniżej). Ta zbiorcza analiza obejmowałaby dane od 1570 uczestników (n = 935 dla kwetiapiny w dawce 150 mg/dobę; n = 635 dla placebo).

Pierwszym krokiem w analizie tej hipotezy będzie podzielenie uczestników na dwie grupy: depresję melancholijną i depresję niemelancholijną. Ta definicja będzie miała zastosowanie do wszystkich uczestników czterech RCT, którzy otrzymywali kwetiapinę (150-300 mg/dobę) lub placebo. W każdej grupie powinna znajdować się zrównoważona liczba pacjentów, ponieważ randomizacja powinna mieć zrównoważone interwencje między dowolnymi grupami zdefiniowanymi post hoc.

Obecność depresji melancholijnej zostanie określona na podstawie wyjściowych odpowiedzi na Skalę Oceny Depresji Hamiltona (HAMD-17) i Skalę Oceny Depresji Montgomery-Asberg (MADRS) zgodnie z kryteriami DSM-IV-TR poprzez obecność:

1. Jeden z:

   1. Anhedonia - MADRS Pytanie (Q) 8 (Odpowiedzi [A] 2-6)
   2. Brak nastroju reaktywnego – MADRS Q 1 (A 6) lub Q 2 (A 6)

2. Co najmniej trzy z:

   1. Pogorszenie nastroju rano - HAMD-17 Q 18 (A 1-2 jeśli zaznaczono w am)
   2. Bezsenność terminalna — HAMD-17 Pytanie 6 (A 1-2)
   3. Zmiany psychomotoryczne - HAMD-17 Q 9 (A 2-4) lub Q 8 (A 2-4)
   4. Zmniejszony apetyt lub masa ciała – HAMD-17 Q 12 (A 2) lub Q 16 (A 2)
   5. Nadmierne poczucie winy - HAMD-17 Q 2 (A 2-4).

Naukowcy nie byli w stanie ocenić kryterium depresji melancholijnej DSM-IV, zgodnie z którym nastrój subiektywnie różni się od poczucia winy w ocenie, ponieważ nie jest to mierzone przez HAMD-17 ani MADRS. Jednak każdy uczestnik spełniający te definicje podpróby spełniałby również pełne kryteria DSM-IV-TR. Zostanie utworzona jedna zmienna grupująca dla depresji melancholijnej (kodowana jako 1 „obecna” i 0 „nieobecna”), a wszystkim uczestnikom zostanie przypisana wartość.

Na podstawie wcześniejszych badań (Mallinckrodt i in., 2005; McGrath i in., 2008) badacze spodziewają się, że depresja melancholijna zgodna z definicją DSM-IV będzie występować w dowolnym miejscu pomiędzy 15 a 50% próby. Ta potencjalna nierównowaga wielkości grupy nie jest problematyczna dla planowanej strategii analitycznej z wykorzystaniem modeli regresji Coxa (w przeciwieństwie do nierównych rozmiarów próbek na przykład w analizie ANOVA — bardziej szczegółowy opis planowanej analizy znajduje się poniżej), chyba że w model (np. brak respondentów w grupie „niemelancholijnej”). Uniemożliwiłoby to oszacowanie modelu, chociaż nadal byłaby to informacja użyteczna klinicznie.

Melancholia jest zwykle związana ze zwiększonym nasileniem choroby i dlatego można spodziewać się niższej częstości występowania w RCT, które obejmuje tylko pacjentów ambulatoryjnych i wyklucza uczestników ze znaczną samobójstwem i chorobami współistniejącymi. Dlatego badacze maksymalnie rozluźnili kryteria definiowania obecności kryterium A1 B1 B2 B3 i B5. Gdyby ta definicja obejmowała więcej niż 45% próby, badacze uznaliby ją za zbyt szeroką, ponieważ nie jest zgodna z wcześniejszymi badaniami dotyczącymi rozpowszechnienia depresji melancholijnej, której można by się spodziewać w próbie. W tym scenariuszu definicja zostanie zmieniona w taki sposób, że wymagany jest wynik 3 w HAMD-17 Q8, Q9 i Q17 oraz wynik 4 lub więcej w MADRS Q8. Jeśli ta nowa definicja nadal będzie niewłaściwie szeroka (>45% próby), naukowcy wykorzystają trzecią definicję, która również wymaga wyniku 4 lub więcej w HAMD-17 Q8, Q9 i Q17, wyniku 6 lub więcej w MADRS Q8 i wynik 2 w HAMD-17 Q18 (jeśli specyfikator wskazuje, że nastrój jest gorszy rano). Pomiędzy tymi trzema definicjami jest prawdopodobne, że będzie odpowiednia częstość występowania poniżej 45% próby. Jeśli badacze napotkają przeciwny problem, taki, że rozpowszechnienie jest mniejsze niż 15%, badacze poluzują początkową definicję tak, że potrzebne są tylko 2 kryteria B1, B2, B3, B4 i B5. Jeśli badacze nadal nie będą w stanie uzyskać częstości występowania między 15 a 45% lub częstości występowania w tym zakresie, ale w modelu Coxa znajdują się puste komórki, naukowcy niestety nie będą mogli kontynuować odpowiedniej części analizy (Analiza C, D i E, jak opisano poniżej).

Drugim krokiem analizy będzie obliczenie punktów końcowych badania. Zostaną obliczone dwa główne punkty końcowe:

1. Wskaźniki odpowiedzi MADRS, zdefiniowane jako zmniejszenie wyniku o 50% w stosunku do wartości wyjściowej
2. Zmodyfikowane wskaźniki odpowiedzi MADRS, zdefiniowane jako zmniejszenie wyniku o 50% w stosunku do wartości początkowej obliczonej bez pozycji 4 (skrócony sen).

Część analizy Hipotezy 2 z odsetkami odpowiedzi MADRS (Analiza D, patrz poniżej) zostanie przeprowadzona tylko wtedy, gdy wartość alfa Cronbacha dla zmodyfikowanego MADRS na początku badania wynosi co najmniej 0,80 lub mieści się w granicach 0,10 niezmodyfikowanego MADRS alfa i nadal akceptowalne przez standardową konwencję (co najmniej 0,70). Biorąc pod uwagę proponowane testy hipotez (patrz poniżej), wskaźniki odpowiedzi zostaną obliczone w każdym punkcie czasowym od wartości początkowej do końca 6. tygodnia włącznie. Dane z badań trwających dłużej niż 6 tygodni nie będą wykorzystywane.

Trzecim krokiem analizy będzie testowanie hipotez. Wskaźniki odpowiedzi MADRS między grupami kwetiapiny (150-300 mg/dobę) i placebo zostaną ocenione za pomocą analizy regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Wynikiem będącym przedmiotem zainteresowania będzie odpowiedź MADRS w dowolnym punkcie czasowym po punkcie wyjściowym aż do tygodnia 6, co stanowi ostatni punkt końcowy badania wspólny dla wszystkich czterech badań.

Aby przetestować hipotezę, że monoterapia dużymi dawkami kwetiapiny (150-300 mg/dobę) będzie skuteczniejsza u uczestników z depresją melancholijną, naukowcy przeprowadzą analizę regresji Coxa (analiza C), porównując wskaźniki odpowiedzi MADRS między kwetiapiną (150-300 mg/dzień) i placebo, przy jednoczesnym uwzględnieniu zmiennej grupy kategorycznej depresji melancholijnej jako współzmiennej i testowaniu interakcji między grupą leczoną (kwetiapina 150-300 mg/dzień vs placebo) a depresją melancholijną (obecna vs nieobecna).

Jeśli naukowcy przyjmą na podstawie Weislera i wsp., (2012) odsetek odpowiedzi na placebo na poziomie 30% i odsetek odpowiedzi na kwetiapinę w dawce 150-300 mg/dobę na poziomie 50% (i N = 1570), symulowana regresja Coxa przewidująca ogólną odpowiedź na leczenie , które naukowcy przeprowadzili w Stata 13, dało współczynnik ryzyka 1,6 (p < 0,001). Komenda Stpower wykazała, że ​​regresja Coxa i ogólny wskaźnik odpowiedzi wynoszący 42% (50% leczenie, 30% placebo) może wykryć współczynnik ryzyka 1,6 przy a=0,05 z mocą 80% i wartością N 339. Zazwyczaj zaleca się, aby w celu wykrycia efektu leczenia podgrupy z odpowiednią mocą minimalną wymaganą wielkość próby do wykrycia odpowiedzi na leczenie pomnożyć przez cztery (Brookes i in., 2004). Dlatego badacze uważają, że analiza podgrup z próbą 1570 (> 4x 339) jest odpowiednia do wykrycia potencjalnej interakcji, jeśli taka istnieje. Naukowcy przeprowadzili również drugą symulowaną regresję Coxa z próbą 1570 (30% melancholijnych; 70% niemelancholijnych i zakładając, że stosunek leczenia 935:635 placebo byłby również prawdziwy dla każdej podgrupy) z ogólnym odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 42%. 30% odsetek odpowiedzi w grupach placebo (niezależnie od statusu melancholii) i 10% różnica w odsetku odpowiedzi między grupą leczenia melancholijnego a grupą leczenia niemelancholijnego (co, biorąc pod uwagę przewidywaną liczbę ogólnych odpowiedzi w grupie leczonej, pozostawia wskaźnik 47 % w grupie leczonej bez melancholii i 57% w grupie leczonej z melancholią) i stwierdzili, że badana interakcja była istotna statystycznie, tak że w grupie leczonej szanse na odpowiedź były wyższe dla osób z depresją melancholijną w porównaniu z depresją niemelancholijną (HR 1,7, p < 0,001). Dlatego naukowcy uważają, że proponowana analiza ma odpowiednią moc, aby wykryć efekt leczenia małej podgrupy, zakładając przewidywany ogólny efekt leczenia (na podstawie Weisler i in., 2012).

Gdyby interakcja badana w Analizie C była nieistotna, ale istniała surowa różnica proporcji > 0,10 dla wskaźników odpowiedzi między grupami melancholijnymi i niemelancholijnymi, które otrzymywały kwetiapinę w dawce 150-300 mg/dobę, jako analiza wtórna dla Hipotezy 2, naukowcy porówna również wskaźniki odpowiedzi MADRS między uczestnikami z depresją melancholijną i depresją niemelancholijną, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania kwetiapiny z testem proporcji niezależnych próbek (analiza D). Interesującym wynikiem będzie obecność pozytywnej odpowiedzi MADRS w dowolnym punkcie czasowym po okresie wyjściowym aż do końca 6. tygodnia. Przy zakładanej częstości występowania depresji melancholijnej na poziomie 30%, naukowcy byliby w stanie wykryć różnicę proporcji tak małą jak 0,10 (Cohen h = 0,20, który jest „mały”) z mocą 90% (analiza mocy przeprowadzona za pomocą G*Power, http://www.gpower.hhu.de/en.html).

Większość, jeśli nie wszyscy uczestnicy z depresją melancholijną będą doświadczać bezsenności na początku badania. Aby wykazać, że zwiększona skuteczność kwetiapiny w dużych dawkach (150-300 mg/dobę) u uczestników z depresją melancholijną nie wynikała po prostu z właściwości kwetiapiny wywołujących sen, naukowcy przeprowadzą regresję Coxa (analiza E) porównując zmodyfikowane MADRS wskaźniki odpowiedzi między grupami otrzymującymi kwetiapinę (150-300 mg/dobę) i placebo, z uwzględnieniem kategorycznej zmiennej grupującej depresję melancholijną jako współzmienną i testowanie interakcji między grupą leczoną (kwetiapina 150-300 mg/dobę vs. placebo) a depresją melancholijną (obecny vs nieobecny). Ponieważ zmodyfikowane wskaźniki odpowiedzi MADRS nie obejmują elementu „zmniejszonego snu”, jeśli istnieje istotna interakcja sugerująca wyższe wskaźniki zmodyfikowanych odpowiedzi MADRS u osób z depresją melancholijną, badacze mogą rozsądnie stwierdzić, że wyższość kwetiapiny w dużych dawkach u osób z depresją melancholijną depresja melancholijna nie wynikała po prostu z jej zdolności do wywoływania snu u tych uczestników.

Krzywe przeżycia przedstawiające wskaźniki odpowiedzi dla każdego modelu Coxa zostaną również wykreślone, aby pomóc w wizualizacji danych. Ponieważ model regresji Coxa zakłada, że ​​współczynnik ryzyka między dowolnym leczeniem a grupą odniesienia jest stały, badacze zbadają, czy to założenie nie zostało naruszone. Zostanie to osiągnięte poprzez porównanie modeli z i bez leczenia x interakcja czasowa przy użyciu testu ilorazu wiarygodności. Jeśli zasada proporcjonalności zostanie naruszona, badacze zastosują ograniczoną analizę średniego czasu przeżycia, jak sugerują Royston i Parmar (Royston i Parmar 2013). Niezależnie od tego, czy interakcja jest obecna, czy nie, naukowcy porównają wskaźniki odpowiedzi w każdym tygodniu leczenia.