- ICH GCP
- 미국 임상 시험 레지스트리
- 임상시험 NCT06179121
"셀리악병의 조기 진단을 개선하기 위해 HLA-DQ2 및 DQ8 스크리닝을 위한 DNA 테스트 추가" (GLUTEN-GEN)
"네덜란드 청소년 예방 의료 센터(GLUTEN-GEN)에서 소아 지방변증의 조기 진단을 개선하기 위해 HLA-DQ2 및 DQ8 검사를 위한 DNA 테스트 추가"
연구 개요
상태
정황
상세 설명
셀리악병(CD)은 밀, 호밀, 보리 등 일반 식단에서 글루텐이 함유된 곡물을 섭취함으로써 유발되는 면역 매개 전신 장애입니다. 이 질병은 글루텐 의존성 임상 증상, CD 특이 항체, 인간 백혈구 항원(HLA)-DQ2 또는 HLA-DQ8 일배체형 및 소장의 만성 염증이 다양하게 조합된 것이 특징입니다[1,2]. 소장의 고유판에 있는 T 세포는 항원 제시 세포의 HLA 클래스 II 특이성 DQ2 및/또는 DQ8에 결합될 때 글루텐 펩타이드를 인식합니다.
CD는 평생 동안 가장 흔한 식품 관련 장애 중 하나입니다. 일반 인구에서 발생 빈도는 1%입니다. 이는 네덜란드의 경우 170,000명에 해당하며 그 중 최소 30,000명에 해당합니다. 어린이[3-7]. 그러나 크론병은 만성 설사로 인한 흡수 장애, 어린이의 발육 부진 및 체중 감소, 만성 피로, 골다공증/골밀도 감소, 위장관 증상과 같은 비특이적 징후 및 증상에 이르기까지 다양한 임상 양상 및 증상으로 인해 부분적으로 인식되지 않는 경우가 많습니다. 또는 간 효소 상승 [5,7,8]. 인식되지 않아 진단되지 않고 치료되지 않은 질병은 사춘기 지연, 신경정신학적 장애, 관련 자가면역 질환, 유산, 조산, 골다공증 및 드물게 악성 종양과 같은 단기 및 장기 합병증과 관련이 있습니다. CD는 사회에 상당한 건강 부담을 주며 광범위하고 부정적인 경제적 결과를 가져오므로 현재와 미래의 의료 시스템에 자원 문제를 제시합니다[9]. 진단을 받은 환자의 건강 상태는 글루텐 프리 다이어트(GFD)로 치료한 후 개선됩니다.
적시에 CD를 진단하고 치료하려면 적극적인 사례 조사를 통해 달성할 수 있으며 진행 중인 ZonMw 후원 프로젝트 GLUTENSCREEN(531002001; www.glutenscreen.nl)의 예비 결과를 보여줍니다. 2019년 2월에 시작된 이 적극적인 사례 찾기 프로젝트에서는 Kennemerland 지역의 예방 청소년 건강 관리 센터(YHCC)에 다니는 1~4세의 모든 어린이가 정기적인 상담을 통해 매년 10가지 CD 관련 증상에 대해 평가를 받습니다. 어린이에게 하나 이상의 증상이 있는 경우 해당 어린이의 부모가 참여하도록 초대됩니다. 사전 동의 후, 혈액 방울에서 조직 트랜스글루타미나제(TGA)에 대한 CD-특이적 항체를 평가하는 현장 진료 테스트(POCT)가 YHCC 현장에서 수행됩니다. POCT가 양성(TGA 존재)인 경우 CD가 매우 의심되며 소아는 표준 치료에 따라 진단을 위해 라이덴 대학 의료 센터(LUMC)에 의뢰됩니다[1,2]. GLUTENSCREEN의 예비 결과는 기대 이상이었습니다. YHCC에 참석한 14,917명의 어린이 중 5.512명(37.0%)이 하나 이상의 CD 관련 증상을 보였습니다.
3,203명(58.1%)명의 자녀의 부모가 POC 테스트에 대해 사전 동의를 했습니다. 61명(1.9%)명의 어린이에서 POC 테스트가 양성이었습니다. 우리 병원에서 추가 조사를 한 결과, 55명의 어린이(검사 대상 어린이의 1.7%)에서 CD가 확인되었으며(혈청 IgA TGA >10xULN 및 자궁내막(EMA)에 대한 IgA 양성) POC 테스트가 의심스럽거나 양성인 5명의 어린이에서는 제외되었습니다. 2명의 어린이 HLA-DQ2/8은 혈청(ELISA 테스트)에서 TGA 음성으로 음성이었고, 소장 생검에서 Marsh 1 병변을 보인 TGA <10 x ULN(ELISA 테스트)을 가진 3명의 어린이에서 음성이었습니다. 한 아이는 여전히 병원에 가야 합니다(부모들은 지금까지 거부했습니다)(www.glutenscreen.nl). GLUTENSCREEN에 초대된 학부모 중 거의 80%가 YHCC 정기 방문 중에 POCT가 수행될 수 있다면 참여할 의향이 있습니다. 모든 의료 전문가들은 사례 조사를 통한 조기 크론병 발견이 YHCC에서 제공하는 예방 진료에 가치를 더한다고 보고했습니다.
네덜란드 예방 YHCC의 적극적인 CD 사례 찾기 프로젝트의 예비 결과는 예방 YHC에서 CD의 조기 발견이 가능하고 부모와 의료 전문가가 잘 받아들인다는 것을 보여줍니다.
GLUTENSCREEN에서 증상이 있는 모든 어린이는 4세까지 매년 예방 YHCC에서 CD 검사를 받게 됩니다. Kennemerland 지역에서는 GLUTENSCREEN이 이미 정기 관리로 구현되었으며 상담 중에 POCT가 수행될 예정입니다. 그러나 크론병의 발병에는 유전적 감수성이 필요하며 이는 일반 인구의 40%에서 나타납니다. 이 질병은 염색체 6번으로 분류되는 인간 백혈구 항원(HLA)-DQ2 및/또는 HLA-DQ8 일배체형을 가진 개인에게서 거의 독점적으로 발생하기 때문입니다. HLA-DQ2/-DQ8이 없으면 100%에 가까운 확실성으로 CD의 가능성이나 향후 발병 가능성을 배제할 수 있습니다. CD 발병에 대한 HLA 유형의 음성 예측 가치가 높기 때문에 HLA-DQ2/DQ8 음성 개인(일반 인구의 60%)에서 반복적인 CD 검사는 불필요합니다[10].
현재 HLA 유형 분석은 GLUTENSCREEN의 일부가 아닙니다. 현재 기술은 DNA 추출이 필요하기 때문에 YHCC와 같은 예방 치료 환경과 같이 실험실을 이용할 수 없는 환경에서 중요한 단점을 나타내기 때문입니다. DNA 추출을 위한 물질은 일반적으로 전혈(최소량 4~5ml)이나 협측 점막과 같은 다른 세포에서 얻습니다. 그러나 YHCC에서는 정맥 천자를 할 수 없으며 어린이의 협측 점막 DNA 추출에는 시간이 많이 걸립니다.
우리는 예방적 YHCC에서 CD의 조기 발견을 위해 건조된 혈액 반점에서 추출한 HLA 유형에 대한 DNA 분리 테스트를 검증하고 구현하는 것을 제안합니다.
다른 프로젝트에서는 건조된 혈액 샘플에서 얻은 DNA에 대한 실시간 중합효소 연쇄반응(RT-PCR)의 사용이 성공적이며 이 설정에서 HLA-DQ2/DQ8 입력에 쉽게 적용될 수 있음을 보여주었습니다[11].
예방 YHCC의 크론병 사례 찾기 전략에 HLA-DQ2/8 유형 지정을 추가하는 것은 제안된 환경에서 이전에 CD에 대한 HLA 유형 지정이 건조된 혈액 반점에서 수행되지 않았기 때문에 혁신적입니다. 또한, 이 기술을 내장하는 것은 CD의 적극적인 사례 발견에 대한 새로운 접근 방식을 나타내며 결과적으로 예방 YHCC에서 조기 진단을 통해 CD의 2차 예방을 향상시킬 것입니다.
제안된 연구의 결과는 YHCC에서 CD의 적극적인 사례 찾기 절차에 영향을 미칠 것입니다. HLA-DQ2/8 음성 검사를 받은 어린이의 경우 CD에 대한 반복 검사를 생략할 수 있으며 이는 대상 인구의 60%에 해당됩니다. 이 연구의 결과는 다음과 같습니다.
- HLA-DQ2/8 음성 아동의 효율성이 향상되고 부담이 줄어듭니다. 검사를 받아야 하는 아동의 수가 줄어듭니다.
- 어린 자녀를 둔 부모의 CD에 대한 HLA 유형 지정의 수용 가능성이 명확합니다.
불필요한 아동 후속 조치를 줄여 비용을 절감합니다. 이 기술을 YHCC의 사례 조사 설정에 포함시키기 위해 일반 인구의 95% 이상이 YHCC를 방문하므로 0~4세 사이의 일반 네덜란드 인구의 상당 부분에게 테스트가 제공될 것입니다.
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연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 장소
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South Holland
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Leiden, South Holland, 네덜란드, 2333 ZA
- Leiden University Medical Centre (LUMC)
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
1단계: LUMC 부서에 다니는 50명의 어린이 중에서 전통적인 HLA 유형이 표준 치료의 일부인 의심되는 CD 또는 HLA 유형이 이미 알려진 CD 진단을 받은 어린이로 인한 소아과. LUMC는 어린이 CD에 대한 참조 센터입니다. 외래 진료소에서는 6개월마다 90명 이상의 어린이가 CD 의심 환자를 보게 되며, 500명 이상의 어린이가 CD의 연간 후속 조치를 위해 진료소를 방문합니다. 이는 HLA 결과를 검증하는 데 필요한 숫자를 의미합니다. 현실적이다.
2단계: Kennemerland 지역의 예방 YHCC를 방문하는 1~4세 증상이 있는 아동의 모든 부모에게 이 연구에 참여하도록 요청합니다.
설명
포함 기준:
1단계:
- 1~18세,
- CD에 대한 (의심) LUMC 상담,
- 부모는 네덜란드어에 대한 충분한 지식을 가지고 있습니다.
- 아동 및/또는 부모의 서면 동의서
2 단계:
- 12개월부터 4세까지,
- 10가지 CD 관련 증상 중 적어도 하나
- CD 진단을 받지 않은 경우,
- GFD가 아닌,
- 부모는 네덜란드어에 대한 충분한 지식을 가지고 있습니다.
- 부모의 서면 동의서
제외 기준:
1단계 및 2단계:
- 고지된 동의가 없으며,
- 네덜란드어에 대한 지식이 부족하거나 제공된 정보를 이해하지 못하는 경우
- 출혈 장애.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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1단계 코호트(HLA-DQ2/8 유형 검증)
CD(의심)에 대해 LUMC에 상담을 위해 오는 어린이(1-18세)
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1단계 및 2단계: 혈액 수집(정기적인 관리와 함께) 및 사전 동의 후 추가 손가락 천자에서 얻은 혈액 방울(1단계 및 2단계의 경우 기존 손가락 천자에서 추가 방울)을 여과지에 담습니다. S&S 903™(슐라이허 앤 슈엘).
DNA는 이 목적으로 지정된 QIAamp 방법을 사용하여 건조된 혈액 반점(Qiagen)에서 분리됩니다.
건조혈반을 이용한 HLA-DQ2와 DQ8형 결과를 기존의 HLA형 결과와 비교해보겠습니다.
검증 과정에서는 재료의 품질에 영향을 미칠 수 있는 요소가 고려됩니다.
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2단계 코호트(예방적 YHCC에 HLA-DQ2/8 입력 실행)
10가지 CD 관련 증상 중 적어도 하나가 있고 CD로 진단되지 않았으며 GFD가 아닌 어린이(12개월~4세),
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1단계 및 2단계: 혈액 수집(정기적인 관리와 함께) 및 사전 동의 후 추가 손가락 천자에서 얻은 혈액 방울(1단계 및 2단계의 경우 기존 손가락 천자에서 추가 방울)을 여과지에 담습니다. S&S 903™(슐라이허 앤 슈엘).
DNA는 이 목적으로 지정된 QIAamp 방법을 사용하여 건조된 혈액 반점(Qiagen)에서 분리됩니다.
건조혈반을 이용한 HLA-DQ2와 DQ8형 결과를 기존의 HLA형 결과와 비교해보겠습니다.
검증 과정에서는 재료의 품질에 영향을 미칠 수 있는 요소가 고려됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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건조혈반에 대한 HLA 검사의 민감도와 특이도가 계산됩니다(1단계).
기간: 6개월~9개월(총 연구 기간: 18개월)
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건조혈반을 이용한 HLA-DQ2와 DQ8형 결과를 기존의 HLA형 결과와 비교해보겠습니다.
건조혈반으로부터 HLA-DQ 형을 결정하기 위한 DNA 추출은 QIAamp 방법을 사용하여 수행됩니다[12-15].
DNA를 분리하는 프로토콜이 개발되었으며 숙련된 실험실 분석가 모두가 분리를 실행할 수 있습니다.
샘플당 DNA 추출은 약 15분 정도 소요되며, 동시에 여러 샘플 확인이 가능합니다.
장비와 광학 기술은 이미 LUMC에 있습니다.
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6개월~9개월(총 연구 기간: 18개월)
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일반 인구(2단계) 모집단(부모) 및 의료 전문가의 HLA-DQ2/8 유병률.(2단계)
기간: 9개월~12개월(1단계 검증 이후)
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HLA-DQ2/8 유형이 양성인 아동(n/%), HLA-DQ2/8 유형이 음성인 아동(n/%), 검사에 실패한 아동(이유 포함), HLA 수용 및 영향 평가 -네덜란드 인구(부모) 및 의료 전문가의 CD 입력 HLA-DQ 입력에는 혈액 1-2방울에 해당하는 약 15μL가 필요합니다.
사전 동의 후, GLUTENSCREEN에서 수행된 TGA 결정을 위한 POCT를 수행할 때 손가락 찌름으로 새로운 HLA-DQ2/8 입력을 위해 추가 혈액 방울을 수집합니다.
여과지는 YHCC에 실온에서 안전하게 보관됩니다.
일주일에 한 번, 수집된 혈흔이 묻어 있는 모든 여과지는 특별히 표시된 봉투에 넣어 면역학과로 보내집니다.
DNA 분리 후 HLA-DQ 타이핑 및 해석.
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9개월~12개월(1단계 검증 이후)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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조사 전략의 비용 효율성(YHCC의 의료진 및 간호 직원의 시간 투자(초), 조사 전략 비용(시간, 재료)(€))
기간: 9개월~12개월
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HLA-DQ2/8 입력 유무에 관계없이 사례 찾기의 비용 효율성을 평가합니다.
연구의 이 부분은 보건 경제학자가 수행합니다.
포함되는 요소에는 새로운 유전자 검사, YHCC의 의료 전문가, 유전자 검사를 위한 물질의 실험실, 보관 및 운송에 대한 비용이 포함됩니다.
이러한 비용은 GLUTENSCREEN에서 수행된 것처럼 HLA-DQ2/8 테스트가 없는 상황의 비용과 비교됩니다.
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9개월~12개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Caroline R Meijer-Boekel, PhD, Leiden University Medical Center
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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- Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, Mearin ML, Phillips A, Shamir R, Troncone R, Giersiepen K, Branski D, Catassi C, Lelgeman M, Maki M, Ribes-Koninckx C, Ventura A, Zimmer KP; ESPGHAN Working Group on Coeliac Disease Diagnosis; ESPGHAN Gastroenterology Committee; European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Jan;54(1):136-60. doi: 10.1097/MPG.0b013e31821a23d0. Erratum In: J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Apr;54(4):572.
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- P23.025 (METC LDD)
- 05550402110016 (기타 보조금/기금 번호: ZonMw ("Preventie Vroege opsporing" program))
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미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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