Atorvastatinetherapie ter voorkoming van boezemfibrilleren (STOP-AF)

Atriale fibrillatie (AF) en de gerelateerde aandoening, atriale flutter (AFlut), zijn veelvoorkomende abnormale hartslagen. Omdat ze vergelijkbaar zijn en AFlut zeldzaam is in vergelijking met AF, worden ze meestal op dezelfde manier behandeld en besproken als één aandoening. AF is een zeer veel voorkomende aritmie die meer dan 5% van de bevolking ouder dan 65 jaar treft. Het is een onafhankelijke risicofactor voor overlijden. AF wordt beschouwd als een progressieve ziekte die in prevalentie toeneemt met de leeftijd en binnen een enkel individu overgaat van paroxismaal naar permanent. Het geprojecteerde levenslange risico op AF is 1 op 4 voor mannen. AF treedt op wanneer er een elektrische kortsluiting is in de bovenste delen van het hart (atria). Dit zorgt ervoor dat de boezems meer dan 300 keer per minuut slaan op een onregelmatige en ineffectieve manier. Dit heeft twee gevolgen. Het bloed heeft de neiging zich in de boezems te verzamelen, waardoor stolling mogelijk wordt. Ten tweede slaan de onderste delen van het hart (ventrikels) te snel als reactie op impulsen die in de boezems ontstaan. De snelle ventriculaire contractie zonder voldoende vultijd resulteert in een verminderde uitwerping van bloed. Dit kan symptomen van hartfalen veroorzaken, zoals kortademigheid en verminderde bloedtoevoer naar organen, wat kan leiden tot duizeligheid of collaps.

Een logische therapie om de defecten die voortkomen uit AF te corrigeren, is om de abnormale hartslagen terug te brengen naar het normale ritme. Dit kan worden gedaan met elektrische schoktherapie (cardioversie) of met geneesmiddelen die antiaritmica worden genoemd. Vaak worden ze samen gebruikt. Hoewel het logisch is dat het nuttig zou zijn om deze technieken te gebruiken om het ritme weer normaal te maken, tonen klinische onderzoeken aan dat het laten van patiënten in AF en het verdunnen van het bloed om bloedstolsels te voorkomen even effectief is als het proberen de normale hartslag (sinusritme) te herstellen. De gebruikelijke verklaringen hiervoor zijn dat AF snel terugkeert ondanks anti-aritmica en dat anti-aritmica abnormale hartslagen kunnen verergeren, een fenomeen dat bekend staat als pro-aritmie.

Op basis van het gebrek aan werkzaamheid van de huidige therapieën en overeenkomsten tussen risicofactoren voor atherosclerose (verharding van de slagaders) en AF, begonnen we te onderzoeken of oxidatieve stress, een mechanisme vergelijkbaar met ontsteking waarvan wordt aangenomen dat het verantwoordelijk is voor atherosclerose, een rol zou kunnen spelen bij het veroorzaken van AF. We hebben dit eerst bij varkens bestudeerd en ontdekten dat wanneer we varkens AF ondergingen, ze een grote toename in markers voor oxidatieve stress hadden. Vervolgens maakten we een muis die te veel oxidatieve stress in het hart had, en deze muis ontwikkelde AF. Op basis van deze en andere gegevens bij mensen, veronderstelden we dat oxidatieve stress AF kan veroorzaken.

Atorvastatine is een cholesterolverlagend medicijn dat werkt door de aanmaak van cholesterol in een vroeg stadium te blokkeren. Dit heeft tot gevolg dat de synthese wordt voorkomen van moleculen die nodig zijn om de meest voorkomende enzymatische bron van oxidatieve stress, de NADPH-oxidase, samen te stellen. Daarom vermindert atorvastatine oxidatieve stress naast het verlagen van cholesterol, en als onze hypothese klopt, zou atorvastatine de incidentie van AF moeten verminderen.

In deze studie hebben we ervoor gekozen om te kijken naar patiënten die cardioversie ondergaan. Dit komt omdat deze groep een grote kans heeft op herhaling van AF en het meeste baat zou hebben bij een effectief medicijn. Zodra de beslissing is genomen om de patiënt cardioversie te laten ondergaan, zullen we de patiënt benaderen over deelname aan deze studie. De enige verandering in hun medische therapie is de toevoeging van het onderzoeksgeneesmiddel. De studie vereist geen andere wijzigingen in de zorgstandaard. Als patiënten ermee instemmen om deel te nemen, zullen ze worden gestart met het onderzoeksgeneesmiddel en gevolgd voor herhaling van AF door een verscheidenheid aan oppervlakte-elektrocardiogramtechnieken. Die allemaal niet-invasief zijn. Om er zeker van te zijn dat het medicijn geen bijwerkingen veroorzaakt, zullen onderzoeken en bloedtesten worden uitgevoerd en om te onderzoeken of het medicijn daadwerkelijk invloed heeft op oxidatieve stress, zal bloed worden geanalyseerd. De deelname van de proefpersoon eindigt wanneer AF terugkeert of na 1 jaar. Dit zal een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie zijn en zal worden geanalyseerd op basis van de intentie om te behandelen.

De risico's van deze studie voor de patiënt zijn waarschijnlijk klein in vergelijking met het potentiële voordeel van verminderde AF-last. Op basis van een eerdere studie waarbij dezelfde dosis onderzoeksmedicatie werd gebruikt, is het risico op alle aan het onderzoeksgeneesmiddel gerelateerde bijwerkingen waarschijnlijk <3%. Van al deze wordt verwacht dat ze omkeerbaar zijn bij stopzetting van het geneesmiddel.

Het belang van dit onderzoek is dat momenteel behandelingen om AF aan te pakken niet optimaal zijn. Anti-aritmica zijn variabel effectief en gaan gepaard met potentieel dodelijke pro-aritmische bijwerkingen. De gebruikelijke behandeling om beroertes bij personen met AF te voorkomen, is chronische toediening van warfarine, maar therapie met warfarine vereist frequente controle en aanpassing van de dosis en gaat gepaard met bloedingscomplicaties. Dit onderzoek kan de eerste nieuwe therapeutische strategie in vele jaren opleveren voor AF en het ernstigste gevolg van AF, beroerte.