Dutasteride voor de behandeling van spinale en bulbaire spieratrofie (SBMA)

Achtergrond:

Spinale en bulbaire musculaire atrofie (SBMA) of de ziekte van Kennedy is een langzaam progressieve, X-gebonden motorneuronziekte waarvoor momenteel geen behandeling bestaat. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in de androgeenreceptor die resulteert in een herhalingsuitbreiding van polyglutamine. Recente dierstudies hebben aangetoond dat het verlagen van endogene androgeenspiegels leidt tot functionele verbetering en verhoogde overleving. Studies hebben ook aangetoond dat hoge niveaus van 5-alfa-reductase, het enzym dat testosteron omzet in het krachtigere dihydrotestosteron (DHT), aanwezig zijn in het ventrale ruggenmerg, terwijl lage niveaus van dit enzym worden gevonden in skeletspieren. Dus door het selectief verlagen van DHT-niveaus met dutasteride, een 5-alfa-reductaseremmer, wordt verondersteld dat er een selectieve bescherming van motorneuronen zal zijn, zonder de nadelige effecten van het verminderen van de anabole effecten van androgeen op spieren.

Doelstelling:

Dit wordt een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase II-studie waarin de veiligheid en werkzaamheid worden onderzocht van de 5-alfa-reductaseremmer dutasteride bij het remmen van de progressie van neurodegeneratie bij patiënten met de ziekte van Kennedy. Natuurlijke geschiedenisgegevens zullen ook worden verkregen van de placebo-controlearm.

Studiepopulatie:

We streven ernaar om 50 mannen met genetisch bevestigde ziekte van Kennedy in te schrijven.

Ontwerp:

Ons doel is om de veiligheid en werkzaamheid te onderzoeken van dutasteride, gegeven in een dosis van 0,5 mg per dag gedurende 2 jaar in een poliklinische setting. Dit wordt een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 25 proefpersonen in elke arm. De proefpersonen zullen elke 6 maanden neurologisch en endocrinologisch worden geëvalueerd in het NIH Clinical Center. Naast hun klinische bezoeken aan de NIH, zullen proefpersonen na 3, 9, 15 en 21 maanden behandeling ook door hun huisarts worden onderzocht. Het primaire doel is het onderzoeken van de effecten van dutasteride op het remmen of omkeren van de progressie van zwakte zoals gemeten door kwantitatieve spiertesten. Na geïnformeerde toestemming ondergaan patiënten een eerste medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, gevolgd door het testen van specifieke neurologische en endocrinologische maatregelen tijdens een tweedaags poliklinisch bezoek. Patiënten zullen elke drie maanden bloedmonsters verstrekken voor analyse van hormonale niveaus en mate van spierbeschadiging. Bovendien zullen patiënten tijdens de eerste, éénjarige en tweejarige follow-upbezoeken zenuwgeleidingsonderzoeken ondergaan, evenals kwantitatieve en functionele krachtevaluatie. Elke patiënt wordt gerandomiseerd naar de behandelings- of placeboarm en krijgt bij elk bezoek een voorraad van 3 maanden van het onderzoeksgeneesmiddel of een bijpassende placebo. Tussen de kliniekbezoeken door stuurt de klinische apotheek van de NIH een extra voorraad voor 3 maanden naar elke proefpersoon tot het volgende bezoek.

Uitkomstmaten:

De primaire uitkomstmaat die wordt gebruikt, is kwantitatieve spiertesten (QMT). Secundaire uitkomstmaten zijn onder meer de Adult Myositis Assessment Tool (AMAT), 2 minuten lopen, een levenskwaliteitsmeting (Medical Outcomes Study 36-item Short Form Version 2, SF-36v2), neurofysiologische testen (sensorische zenuwactiepotentialen en statistische motor unit nummer schatting). Veranderingen in hormoonspiegels (testosteron, dihydrotestosteron, androsteendion, estradiol) en creatinekinasespiegels zullen ook worden gemeten en gecorreleerd met veranderingen in kracht. Evaluatie van de ernst en het beloop van de ziekte in relatie tot de lengte van de CAG-herhaling en de androgeenspiegels zullen ook worden beoordeeld.

Toekomstige richtingen:

De resultaten van deze fase II-studie zullen ons helpen bij het ontwikkelen van een multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie. Bovendien zullen natuurlijke geschiedenisgegevens worden verkregen van de controlearm die belangrijk zullen zijn in toekomstige klinische onderzoeken met SBMA.