Dutasterida para tratar a atrofia muscular espinhal e bulbar (SBMA)

Fundo:

A atrofia muscular espinhal e bulbar (SBMA) ou doença de Kennedy é uma doença do neurônio motor ligada ao cromossomo X, lentamente progressiva, para a qual atualmente não há tratamento. É causada por uma mutação no receptor de andrógeno que resulta em uma expansão de repetição de poliglutamina. Estudos recentes em animais demonstraram que a diminuição dos níveis de andrógenos endógenos leva à melhora funcional e aumento da sobrevida. Estudos também mostraram que altos níveis de 5 alfa-redutase, a enzima que converte a testosterona na mais potente diidrotestosterona (DHT), estão presentes na medula espinhal ventral, enquanto baixos níveis dessa enzima são encontrados no músculo esquelético. Assim, ao diminuir seletivamente os níveis de DHT com dutasterida, um inibidor da 5 alfa-redutase, hipotetiza-se que haverá uma proteção seletiva dos neurônios motores, sem os efeitos adversos de reduzir os efeitos anabólicos do andrógeno no músculo.

Objetivo:

Este será um estudo de fase II, duplo-cego, controlado por placebo, examinando a segurança e a eficácia do inibidor da 5 alfa-redutase dutasterida na inibição da progressão da neurodegeneração em pacientes com a doença de Kennedy. Os dados da história natural também serão obtidos do braço de controle do placebo.

População do estudo:

Nosso objetivo é inscrever 50 homens com doença de Kennedy geneticamente confirmada.

Projeto:

Nosso objetivo é examinar a segurança e a eficácia da dutasterida administrada na dose de 0,5 mg por dia durante 2 anos em ambiente ambulatorial. Este será um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com 25 indivíduos em cada braço. Os sujeitos serão avaliados neurologicamente e endocrinologicamente a cada 6 meses no NIH Clinical Center. Além de suas visitas clínicas no NIH, os indivíduos também serão examinados por seu médico principal após 3, 9, 15 e 21 meses de tratamento. O objetivo principal é examinar os efeitos da dutasterida na inibição ou reversão da taxa de progressão da fraqueza medida por testes musculares quantitativos. Após o consentimento informado, os pacientes serão submetidos a um histórico médico inicial e exame físico, seguido de testes de medidas neurológicas e endocrinológicas específicas durante uma visita ambulatorial de dois dias. Os pacientes fornecerão amostras de sangue para análise dos níveis hormonais e extensão do dano muscular a cada três meses. Além disso, nas visitas de acompanhamento inicial, de um ano e de dois anos, os pacientes terão estudos de condução nervosa, bem como avaliação quantitativa e funcional da força. Cada paciente será randomizado para o braço de tratamento ou placebo e receberá um suprimento de 3 meses do medicamento do estudo ou um placebo correspondente em cada visita. Entre as visitas clínicas, a farmácia clínica do NIH enviará um suprimento adicional de 3 meses para cada paciente até a visita subsequente.

Medidas de resultado:

A medida de resultado primária usada será o teste muscular quantitativo (QMT). As medidas de resultados secundários incluem a Ferramenta de Avaliação de Miosite para Adultos (AMAT), caminhada de 2 minutos, uma medida de qualidade de vida (Medical Outcomes Study 36-item Short Form Version 2, SF-36v2), testes neurofisiológicos (potenciais de ação do nervo sensorial e estatísticas estimativa do número de unidades motoras). As alterações nos níveis hormonais (testosterona, dihidrotestosterona, androstenediona, estradiol) e os níveis de creatina quinase também serão medidos e correlacionados com as alterações na força. A avaliação da gravidade e do curso da doença em relação ao comprimento da repetição CAG e aos níveis de andrógenos também serão avaliados.

Direções futuras:

Os resultados deste estudo de fase II nos ajudarão a desenvolver um estudo de fase III multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo. Além disso, dados de história natural serão obtidos do braço de controle que serão importantes em futuros ensaios clínicos de SBMA.