Kwantificering van de door dipeptidylpeptidase (DPP)-4 door remming gemedieerde verbetering van de activiteit van de entero-insulaire as

Van een nieuwe klasse antidiabetica, de DPP-4-remmers, wordt gedacht dat ze endogeen uitgescheiden incretinehormonen (bijv. GLP-1 en GIP) beschermen tegen proteolytische afbraak en inactivatie. Aangezien GLP-1 antidiabetogene eigenschappen heeft, kan worden verwacht dat een toename van maaltijdgerelateerde reacties van intact, biologisch actief GLP-1 de invloed van incretinestimulatie op insulinesecretoire reacties zal vergroten. Het incretine-effect bij diabetes type 2-patiënten is verminderd als gevolg van een verminderde secretie van GLP-1 en een verminderde insulinotrope effectiviteit van GIP. Daarom zal sitagliptine (DPP-4-remmer) worden bestudeerd bij 20 type 2-diabetespatiënten, die achtereenvolgens zullen worden behandeld (crossover-ontwerp) met (a) placebo, (b) alleen metformine, (c) alleen sitagliptine en (d ) een combinatie van metformine en sitagliptine gedurende perioden van 6 dagen (met een wash-outperiode van 3 dagen tussen de behandelingen. De insulinesecretoire respons (insuline, C-peptide, insulinesecretiesnelheid bepaald door deconvolutieanalyse) zal worden vergeleken tussen experimenten met orale glucose (75 g) en "isoglycemische" intraveneuze glucose-infusies (20% glucose i.v.). Het verschil vertegenwoordigt het "incretine-effect". Verwacht wordt dat het incretine-effect bij patiënten met type 2-diabetes zal worden versterkt door behandeling met sitagliptine, vooral in combinatie met metformine.

Een secundair doel is om de mogelijke toename van het % incretinebijdrage aan de insulinesecretoire respons na orale glucose (incretine-effect) te relateren aan veranderingen in de orale glucose-geïnduceerde respons van intact GLP-1 en GIP (gemeten door specifieke RIA's). Zo zal worden vastgesteld in welke mate sitagliptine werkt als een "incretineversterker" bij type 2 diabetespatiënten.

Deze studie zal ook bepalen hoe de combinatie van sitagliptine met metformine de incretinerespons en de insulinesecretoire respons beïnvloedt. Metformine is een standaard en veelgebruikt antihyperglycemisch middel dat de glykemische niveaus voornamelijk verlaagt door onderdrukking van de glucoseproductie in de lever en verbetering van de perifere insulineresistentie, wat resulteert in een verhoogd glucosetransport en gebruik door de skeletspieren. Er zijn gegevens die suggereren dat metformine de endogene GLP-1-spiegels verhoogt als reactie op een orale glucosebelasting bij zwaarlijvige mensen (1).

Daarom is het van belang om deze nieuwe activiteit van metformine bij patiënten met diabetes type 2 te bevestigen en om mogelijke functionele gevolgen met betrekking tot het incretine-effect te beoordelen.