Pilotproef van gerichte immuunafbrekende chemotherapie en gematchte niet-gerelateerde dubbelstrengsbloedtransplantatie met verminderde intensiteit voor de behandeling van leukemieën, lymfomen en premaligne bloedaandoeningen

Achtergrond:

De belangrijkste beperkingen van navelstrengbloedtransplantatie (UCBT) bij volwassenen zijn transplantaatafstoting en vertraagde implantatie, wat leidt tot verhoogde infectiegerelateerde morbiditeit en behandelingsgerelateerde mortaliteit (TRM). Om de transplantatiepercentages te verhogen en tegelijkertijd het graft-versus-tumoreffect te versterken, hebben eerdere studies binnen onze instelling de strategie van gerichte immuundepletie (TID) toegepast. Het doel van TID is om voorafgaand aan het conditioneringsregime T-celonderdrukkende chemotherapie te gebruiken om de ziekte van de patiënt te behandelen en tegelijkertijd de gastheer-T-cellen uit te putten. Dit heeft geleid tot eerder volledig donorchimerisme in de setting van allogene donor van broers en zussen en gematchte niet-verwante donortransplantatie. Ons doel in het huidige protocol is om de strategie van TID uit te breiden naar UCBT met verminderde intensiteit, met als doel een snellere enting, wat leidt tot verminderde TRM en verhoogde algehele overleving. Het is onze bedoeling om deze benadering als pilot te onderzoeken in de setting van dubbelstrengsbloedtransplantatie bij volwassenen.

Doelstellingen:

• Het primaire doel van deze studie is om te zien of gerichte immuundepletie de tijd tot herstel van neutrofielen kan verkorten en de transplantatiesnelheid van navelstrengbloed kan verbeteren, zoals gemeten door ANC groter dan of gelijk aan 500 x 3 en ten minste gedeeltelijk donorchimerisme (10-90% ).
• Secundaire doelstellingen omvatten verdere beoordeling van hematopoëtisch herstel, behandelingsgerelateerde morbiditeit inclusief infecties en acute en chronische GVHD, TRM, progressievrije en algehele overleving, verdere beoordeling van immuunreconstitutie en studie van de engraftmentkinetiek zoals deze van toepassing zijn op de voorspelling van welke van de twee getransplanteerde koorden zullen implanteren in relatie tot celdosis, CD34 + -dosis, HLA-match en andere experimentele variabelen.

Geschiktheid:

• Volwassenen (18-69 jaar) met hematologische maligniteiten in een gevorderd stadium of met een hoog risico, waaronder AML, ALL, MDS, CLL, NHL, HL, CML, multipel myeloom en MPD die geen direct beschikbare HLA-gematchte broer of zus hebben van of groter dan of gelijk aan 7/8 HLA-gematchte niet-verwante donor. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 3 maanden, een ECOG van minder dan of gelijk aan 2 en relatief normale belangrijke orgaanfuncties.
• Patiënten moeten twee gedeeltelijk HLA-gematchte UCB-eenheden hebben. Eenheden moeten HLA-gematcht zijn op HLA-A en B (moleculaire typering met gemiddelde resolutie) en DRB1 (moleculaire typering met hoge resolutie) 4-6/6 met de ontvanger en 4-6/6 met elkaar. Elke eenheid moet een minimale dosis geprecryoconserveerde, genucleëerde cellen bevatten van 1,5 x 10(7) per kilogram.

Ontwerp:

• Dit is een pilootstudie van TID in de setting van dubbele navelstrengbloedtransplantatie met verminderde intensiteit bij volwassenen.
• Patiënten zullen voorafgaand aan de transplantatie ziektespecifieke inductiechemotherapie (EPOCH-F/R of FLAG) krijgen voor ziektecontrole en immuundepletie.
• Alle patiënten krijgen een identiek conditioneringsregime bestaande uit cyclofosfamide 1200 mg/m(2)/dag IV gedurende 4 dagen en fludarabine 30 mg/m(2)/dag gedurende 4 dagen.
• In het eerste deel van deze pilotstudie zullen maximaal 13 patiënten worden getransplanteerd. Als er geen stopregels worden bereikt, zal de studie worden uitgebreid om de transplantatie van nog eens 12 patiënten mogelijk te maken (in totaal 25 patiënten).