Pilotażowe badanie ukierunkowanej chemioterapii osłabiającej odporność i dopasowanego przeszczepu podwójnej krwi pępowinowej o zmniejszonej intensywności w leczeniu białaczek, chłoniaków i przednowotworowych zaburzeń krwi

Tło:

Głównymi ograniczeniami przeszczepu krwi pępowinowej (UCBT) u dorosłych są odrzucanie przeszczepu i opóźnione wszczepienie, co prowadzi do zwiększonej chorobowości związanej z infekcją i śmiertelności związanej z leczeniem (TRM). Aby zwiększyć wskaźniki wszczepienia, jednocześnie wzmacniając efekt przeszczep przeciwko nowotworowi, poprzednie badania w naszej instytucji wykorzystywały strategię ukierunkowanego osłabienia odporności (TID). Celem TID jest zastosowanie chemioterapii hamującej limfocyty T przed schematem kondycjonującym w celu leczenia choroby pacjenta przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby limfocytów T gospodarza. Doprowadziło to do wcześniejszego całkowitego chimeryzmu dawcy w przypadku allogenicznego dawcy rodzeństwa i dopasowanego przeszczepu dawcy niespokrewnionego. Naszym celem w obecnym protokole jest rozszerzenie strategii TID na UCBT o zmniejszonej intensywności, w celu szybszego wszczepienia, prowadzącego do zmniejszenia TRM i zwiększenia całkowitego przeżycia. Naszym zamiarem jest zbadanie tego podejścia w warunkach podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej u dorosłych w sposób pilotażowy.

Cele:

• Głównym celem tego badania jest sprawdzenie, czy ukierunkowane obniżenie odporności może skrócić czas regeneracji neutrofili i poprawić wskaźnik wszczepienia krwi pępowinowej mierzony jako ANC większy lub równy 500 x 3 i przynajmniej częściowy chimeryzm dawcy (10-90% ).
• Cele drugorzędowe obejmują dalszą ocenę regeneracji układu krwiotwórczego, chorobowość związaną z leczeniem, w tym infekcje oraz ostrą i przewlekłą GVHD, TRM, przeżycie wolne od progresji i całkowite przeżycie, dalszą ocenę odbudowy immunologicznej oraz badanie kinetyki wszczepienia, ponieważ mają one zastosowanie do przewidywania, który z dwóch przeszczepionych sznury będą się wszczepiać w zależności od dawki komórek, dawki CD34+, dopasowania HLA i innych zmiennych eksperymentalnych.

Uprawnienia:

• Dorośli (18-69 lat) z zaawansowanymi lub wysokiego ryzyka nowotworami hematologicznymi, w tym AML, ALL, MDS, CLL, NHL, HL, CML, szpiczakiem mnogim i MPD, którzy nie mają łatwo dostępnego rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA lub większego lub równego 7/8 dawców niespokrewnionych dopasowanych pod względem HLA. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 3 miesiące, wskaźnik ECOG mniejszy lub równy 2 oraz względnie prawidłowe funkcje głównych narządów.
• Pacjenci muszą mieć dwie jednostki UCB częściowo dopasowane pod względem HLA. Jednostki muszą być dopasowane pod względem HLA pod względem HLA-A i B (typowanie molekularne o średniej rozdzielczości) i DRB1 (typowanie molekularne o wysokiej rozdzielczości) 4-6/6 z biorcą i 4-6/6 między sobą. Każda jednostka musi zawierać minimalną dawkę prekriokonserwowanych, jądrzastych komórek wynoszącą 1,5 x 10(7) na kilogram.

Projekt:

• To jest badanie pilotażowe TID w warunkach podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej o zmniejszonej intensywności u dorosłych.
• Pacjenci otrzymają chemioterapię indukcyjną specyficzną dla choroby (EPOCH-F/R lub FLAG) przed przeszczepem w celu kontroli choroby i obniżenia odporności.
• Wszyscy pacjenci otrzymają identyczny schemat kondycjonowania składający się z cyklofosfamidu 1200 mg/m2/dobę dożylnie przez 4 dni i fludarabiny 30 mg/m2/dobę przez 4 dni.
• Maksymalnie 13 pacjentów zostanie przeszczepionych w początkowej części tego badania pilotażowego. Jeśli nie zostaną osiągnięte żadne zasady zatrzymania, badanie zostanie rozszerzone, aby umożliwić przeszczep dodatkowych 12 pacjentów (łącznie 25 pacjentów).