WEUKBRE5559: IMI PROTECT: Benzodiazepinen en fracturen

De in dit protocol beschreven onderzoeken worden allemaal uitgevoerd in het kader van PROTECT (Pharmacoepidemiologisch onderzoek naar uitkomsten van therapieën door een Europees consortium) Werkpakket 2 en Werkgroep 1. Het primaire doel van deze onderzoeken is het ontwikkelen, testen en verspreiden van methodologische standaarden voor het ontwerp, de uitvoering en de analyse van farmaco-epidemiologische (PE) onderzoeken die van toepassing zijn op verschillende veiligheidskwesties en gebruikmakend van verschillende gegevensbronnen. Om dit te bereiken, zullen de resultaten van PE-onderzoeken naar vijf belangrijke bijwerkingen (AE's) die in verschillende databases zijn uitgevoerd, worden geëvalueerd. Daarom zal de nadruk liggen op de methodologische aspecten van de onderzoeken in dit protocol en niet op de klinische gevolgen van de associatie die wordt onderzocht.

Benzodiazepinen (BZD's) zijn een van de meest gebruikte therapeutische groepen, voornamelijk aangeduid als hypnotica en anxiolytica. Richtlijnen bevelen behandelingskuren aan die niet langer zijn dan 4-6 weken. Langdurige behandeling komt echter veel voor, vooral bij oudere mensen met een prevalentie variërend van 15 tot 30%. De behandeling wordt echter vaak genomen als dat nodig is.

Heup-/dijbeenfracturen zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, tasten de kwaliteit van leven aan en leggen een aanzienlijke economische last op. Bij mensen van 50 jaar en ouder wordt binnen het eerste jaar een sterftecijfer van 20% geassocieerd.

De relatie tussen benzodiazepinen en heupfracturen blijft controversieel. Psychotrope medicatie wordt traditioneel in verband gebracht met heupfracturen. Onder de psychotrope medicatie bleek benzodiazepinen met een lange eliminatiehalfwaardetijd het risico op heupfracturen te verhogen in een case-control studie die eind jaren tachtig werd gepubliceerd. Sindsdien zijn er verschillende onderzoeken uitgevoerd, meestal bij oudere patiënten, gericht op de relatie tussen benzodiazepinen en heupfracturen, en tussen benzodiazepinen en vallen als een mechanisme dat aan dit effect ten grondslag ligt. Een review uitgevoerd in 2003, die 11 epidemiologische studies omvatte, meldde dat de resultaten niet altijd consistent waren. Zeven van de acht cohort- en populatie-gebaseerde case-control studies vonden een associatie, maar er werden verschillende resultaten gerapporteerd volgens de halfwaardetijd van benzodiazepinen. In vier ziekenhuisgebaseerde case-control studies is geen verband tussen benzodiazepinengebruik en heupfracturen beschreven. Gegevens over de dosering waren slechts in drie van de onderzoeken opgenomen en opnieuw waren de resultaten niet overtuigend. De resultaten varieerden van geen effect tot een verhoogd risico bij hoge doseringen. Resultaten van latere opeenvolgende onderzoeken hebben ook tegenstrijdigheden aangetoond, waarbij in een van de onderzoeken geen verband werd gemeld, en een verband werd beschreven voor het gebruik op korte termijn van krachtige benzodiazepinen met een korte halfwaardetijd.

Hoewel er epidemiologisch bewijs is dat suggereert dat het gebruik van benzodiazepinen het risico op heupfracturen verhoogt, doen zich problemen voor met de definitie van blootstelling aan benzodiazepinen, of vertekeningen zoals confounding by indicatie en de controle voor confounders. Dit blijven onopgeloste onderwerpen die in toekomstige studies moeten worden aangepakt. In dit protocol wordt voorgesteld om het risico op heup-/dijbeenfracturen geassocieerd met benzodiazepines verder te beoordelen met behulp van verschillende onderzoeksontwerpen in verschillende primaire databases, en om de resultaten te vergelijken om de impact van ontwerp en populatieverschillen op de uitkomst van de studievereniging.

Het doel van deze studie is om de associatie tussen het gebruik van benzodiazepines en heup-/dijbeenfracturen te beoordelen met verschillende onderzoeksontwerpen (beschrijvend, cohort, geneste case-control, case-crossover en zelfcontrole case-series) in verschillende eerstelijnsdatabases (Beiers, Mondriaan, National Databases (Denemarken), General Practice Research Database (GPRD), Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiologica en Atencion Primaria (BIFAP) en The Health Improvement Network (THIN)) en om de resultaten tussen databases en ontwerpen te vergelijken om de impact te evalueren van verschillen in ontwerp/database/populatie op de uitkomst van de bestudeerde associatie.