Chemotherapie voor recidiverend Epstein Barr-virus geassocieerd lymfoom

Inclusiecriteria:

1. Elk stadium, histologisch of cytologisch gedocumenteerd intermediair tot hooggradig recidiverend of refractair EBV+ non-Hodgkin- (NHL) of Hodgkin-lymfoom (HL), of behandelde of onbehandelde patiënten met EBV+-lymfoom waarbij het CZS betrokken is. Patiënten met recidiverende of refractaire monomorfe (monoklonale) post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte (PTLD) komen ook in aanmerking.
2. Patiënten die hiv+ of negatief zijn. Documentatie van HIV-infectie kan op elk moment voorafgaand aan deelname aan de studie worden gedaan. Documentatie kan serologisch zijn (positieve ELISA en positieve Western-blot), moleculaire (positief hiv-viraal RNA) of een andere federaal goedgekeurde gelicentieerde hiv-test. Voorafgaande documentatie van hiv-seropositiviteit is acceptabel.
3. Tumoren moeten positief zijn voor EBV. Dit kan worden gedaan door middel van door het Epstein-Barr-virus gecodeerde kleine RNA-kleuring (EBER) op de oorspronkelijke tumor of door de biopsie van een recidiverende ziekte (indien uitgevoerd). Biopsie van recidiverende ziekte is wenselijk maar niet verplicht. Als kleuringen voor Epstein-Barr-virus latent membraaneiwit 1 (LMP1) die buiten zijn gedaan positief zijn, hoeft EBER niet te worden gedaan.
4. Alle patiënten, behalve degenen die CZS-betrokkenheid hebben, moeten een recidief of progressie hebben gehad van ten minste één eerder op chemotherapie gebaseerd regime.
5. Meetbare of niet-meetbare tumorparameter(s). Niet-meetbare tumorparameter(s) wordt gedefinieerd als het niet hebben van tweedimensionale metingen (bijv. betrokkenheid van de maag of het beenmerg), maar kan voor respons worden gevolgd door andere diagnostische tests zoals galliumscan, positronemissietomografie (PET) beeldvorming en/ of beenmergbiopsie.
6. Leeftijd ≥ 18 jaar.
7. Karnofsky prestatiestatus (KPS) ≥ 50%/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore 0, 1, 2.

8. Patiënten moeten een adequate eindorgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   • 8.1 Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500 cellen/mm3 en bloedplaatjes ≥ 75.000 cellen/dl, tenzij cytopenieën secundair zijn aan lymfomateuze betrokkenheid van het beenmerg of als gevolg van hiv-gerelateerde trombocytopenie. Alle patiënten moeten ten minste 24 uur voorafgaand aan de start van cyclus 1-chemotherapie van de koloniestimulerende factortherapie af zijn.
   • 8.2 Adequate leverfunctie: Serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) ≤ 5 maal de bovengrens van normaal. Totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dl (tenzij verhoogd secundair aan lymfomateuze betrokkenheid van lever of galwegen of als gevolg van andere hiv-medicatie [bijv. indinavir, tenofovir of atazanavir]). Patiënten die negatief zijn voor Hepatitis B, of die geïnfecteerd zijn met Hepatitis B, die anti-Hepatitis B-therapie krijgen, komen in aanmerking. Alle proefpersonen moeten worden gescreend op hepatitis B en C. Volgens de richtlijnen van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) en de American Association for the Study of Liver Diseases (AASD), die personen die geen immuniteit vertonen, gedefinieerd door het ontbreken van hepatitis B-oppervlakte-antilichaam en tekenen van chronische infectie vertonen (d.w.z. HBsAg+, HBcore+, HBsAB-) moeten tijdens het onderzoek anti-hepatitis B-therapie ondergaan om in aanmerking te komen. Patiënten mogen deelnemen aan het onderzoek op voorwaarde dat de leverfunctietests voldoen aan de hierboven vermelde criteria en er geen aanwijzingen zijn voor cirrose. De exacte Hepatitis B-therapie wordt bepaald door de infectieziektespecialist of onderzoeker. Alle patiënten die zich presenteren met acute hepatitis B of normale transaminasen vertonen en HBsAg+ en IgM+ zijn voor Hepatitis core-antigeen, komen echter niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Proefpersonen die hepatitis C-antilichaampositief zijn, met of zonder een positieve hepatitis C-RNA-spiegel, mogen deelnemen aan het onderzoek op voorwaarde dat de leverfunctietesten voldoen aan de hierboven vermelde criteria en er geen aanwijzingen zijn voor cirrose. Patiënten met de diagnose Hepatitis C minder dan 6 maanden na deelname aan het onderzoek, zullen worden beschouwd als acute hepatitis C en zullen worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij Hep C viral load niet detecteerbaar is.
   • 8.3 Creatinine ≤ 2,0 mg/dl of creatinineklaring ≥ 60 ml/min, tenzij door betrokkenheid van de nieren door lymfoom.
9. Gelijktijdige bestraling, met of zonder steroïden, voor noodsituaties secundair aan lymfoom (CZS-tumor, compressie van het ruggenmerg, enz.) is toegestaan.
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Mannen en vrouwen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken als conceptie mogelijk is tijdens het onderzoek. Vrouwen moeten zwangerschap vermijden en mannen moeten vermijden kinderen te verwekken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Toestemming kunnen geven.
12. Patiënten die al erytropoëtine of granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) krijgen, komen in aanmerking, hoewel de behandeling met G-CSF ten minste 24 uur voorafgaand aan de chemotherapie moet worden stopgezet.
13. De maximaal toegestane cumulatieve dosis doxorubicine is 450 mg/m2. Patiënten die eerder doxorubicine hebben gekregen met een cumulatieve dosis van 350 mg/m2 of meer, komen in aanmerking, maar mogen doxorubicine NIET krijgen volgens het protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige actieve maligniteiten, met uitzondering van in situ carcinoom van de cervix, niet-gemetastaseerde, niet-melanomateuze huidkanker of Kaposi-sarcoom waarvoor geen systemische chemotherapie nodig is.
2. Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige, ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, klinisch significante pericardiale ziekte of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemische of actieve geleiding systeem afwijkingen.
3. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) die kleiner is dan de onderste institutionele limieten van normaal, zoals vastgesteld door Multiple Gated Acquisition (MUGA)-scan of echocardiogram binnen 6 weken voorafgaand aan registratie.
4. Proefpersonen met virale hepatitis die niet voldoen aan de criteria vermeld onder (8.2) komen niet in aanmerking. Alle patiënten met acute hepatitis B, inclusief patiënten met normale transaminasen die HBsAg+ en IgM+ zijn voor hepatitis-core-antigeen, komen niet in aanmerking. Proefpersonen die Hepatitis B-kernantilichaampositief zijn, komen alleen in aanmerking als ze profylactische therapie starten of ondergaan. Een hepatitis B-virusbelasting moet negatief worden bevestigd bij alle patiënten die hepatitis B-kernantilichaampositief zijn, maar hepatitis B-antigeennegatief. Patiënten die tijdens de studie weigeren een anti-hepatitis B-therapie te nemen, zullen ook worden uitgesloten. Patiënten met de diagnose Hepatitis C komen in aanmerking als ze voldoen aan de criteria vermeld in (8.2).
5. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die geen behandeling en/of medische follow-up mogelijk maken die nodig is om te voldoen aan het onderzoeksprotocol.
6. Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
7. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Patiënten met Mycobacterium avium worden niet uitgesloten.
8. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.