Quimioterapia para el linfoma asociado al virus de Epstein Barr recidivante

Criterios de inclusión:

1. Cualquier estadio, linfoma no Hodgkin (LNH) o linfoma de Hodgkin (LH) EBV+ de grado intermedio a alto documentado histológica o citológicamente, en recaída o refractario, o cualquier paciente tratado o no tratado con linfoma EBV+ que involucre el SNC. Los pacientes con enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) monomórfica (monoclonal) recidivante o refractaria también son elegibles.
2. Pacientes que son VIH+ o negativos. La documentación de la infección por VIH se puede realizar en cualquier momento antes del ingreso al estudio. La documentación puede ser serológica (ELISA positivo y Western blot positivo), molecular (ARN viral de VIH positivo) u otra prueba de VIH con licencia aprobada por el gobierno federal. Se acepta documentación previa de seropositividad al VIH.
3. Los tumores deben ser positivos para EBV. Esto se puede hacer mediante la tinción de ARN pequeño codificado por el virus de Epstein-Barr (EBER) en el tumor original o la biopsia de la enfermedad recidivante (si se realizó). La biopsia de la enfermedad recidivante es deseable pero no obligatoria. Si las tinciones para la proteína de membrana latente 1 (LMP1) del virus de Epstein-Barr realizadas en el exterior son positivas, no es necesario realizar el EBER.
4. Todos los pacientes, excepto aquellos que tienen afectación del SNC, deben haber recaído o progresado desde al menos un régimen previo basado en quimioterapia.
5. Parámetros tumorales medibles o no medibles. Los parámetros tumorales no medibles se definen como aquellos que no tienen mediciones bidimensionales (p. ej., afectación gástrica o de la médula), pero se puede seguir la respuesta mediante otras pruebas diagnósticas, como gammagrafía con galio, tomografía por emisión de positrones (PET) y/o o biopsia de médula ósea.
6. Edad ≥ 18 años.
7. Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 50%/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score 0, 1, 2.

8. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos diana y de la médula ósea, como se define a continuación:

   • 8.1 Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 células/mm3 y plaquetas ≥ 75.000 células/dL a menos que las citopenias sean secundarias a afectación linfomatosa de la médula ósea o debidas a trombocitopenia relacionada con el VIH. Todos los pacientes deben estar fuera de la terapia con factor estimulante de colonias al menos 24 horas antes de la institución del Ciclo 1 de quimioterapia.
   • 8.2 Función hepática adecuada: transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT) ≤ 5 veces el límite superior de lo normal. Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl (a menos que esté elevada como consecuencia de una afectación linfomatosa del hígado o del sistema biliar o debido a otros medicamentos contra el VIH [p. ej., indinavir, tenofovir o atazanavir]). Los pacientes que son negativos para la Hepatitis B, o si están infectados con la Hepatitis B, que reciben terapia contra la Hepatitis B son elegibles. Se requerirá que todos los sujetos se sometan a pruebas de detección de hepatitis B y C. Según las pautas de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) y la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASD), aquellos sujetos que no muestren inmunidad, definida por la falta de Hepatitis anticuerpo de superficie B y muestran evidencia de infección crónica (es decir, HBsAg+, HBcore+, HBsAB-) deberán recibir tratamiento contra la hepatitis B durante el estudio para ser elegibles. Los pacientes podrán inscribirse en el estudio siempre que las pruebas de función hepática cumplan con los criterios enumerados anteriormente y no haya evidencia de cirrosis. El tratamiento exacto de la hepatitis B quedará a criterio del especialista o investigador de enfermedades infecciosas. Sin embargo, todos los pacientes que presenten hepatitis B aguda o muestren transaminasas normales y sean HBsAg+ e IgM+ para el antígeno central de la hepatitis no serán elegibles para la inscripción en el ensayo. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos, con o sin un nivel positivo de ARN de la hepatitis C, podrán inscribirse en el estudio siempre que las pruebas de función hepática cumplan con los criterios enumerados anteriormente y no tengan evidencia de cirrosis. Se considerará que los pacientes diagnosticados con hepatitis C en menos de 6 meses desde la inscripción en el ensayo tienen hepatitis C aguda y serán excluidos del estudio a menos que la carga viral de la hepatitis C sea indetectable.
   • 8.3 Creatinina ≤ 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min, a menos que se deba a afectación renal por linfoma.
9. Se permitirá la radiación concurrente, con o sin esteroides, para condiciones de emergencia secundarias a linfoma (tumor del SNC, compresión del cordón, etc.).
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la entrada en el estudio. Los hombres y las mujeres deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado si la concepción es posible durante el estudio. Las mujeres deben evitar el embarazo y los hombres evitar engendrar hijos mientras estén en el estudio y durante los 6 meses posteriores al último tratamiento con el fármaco del estudio.
11. Capaz de dar consentimiento.
12. Los pacientes que ya reciben eritropoyetina o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) son elegibles, aunque la terapia con G-CSF debe suspenderse al menos 24 horas antes de recibir quimioterapia.
13. La dosis máxima acumulada de doxorrubicina permitida es de 450 mg/m2. Los pacientes que hayan recibido previamente doxorrubicina con una dosis acumulada de 350 mg/m2 o más son elegibles pero NO PUEDEN recibir doxorrubicina según el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasias malignas activas concurrentes, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de piel no metastásico, no melanomatoso o el sarcoma de Kaposi que no requiere quimioterapia sistémica.
2. Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas, enfermedad pericárdica clínicamente significativa o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o conducción activa anomalías del sistema.
3. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) que es inferior a los límites institucionales inferiores de la normalidad según lo evaluado mediante exploración o ecocardiograma de adquisición múltiple sincronizada (MUGA, por sus siglas en inglés) dentro de las 6 semanas anteriores al registro.
4. Los sujetos con hepatitis viral que no cumplan con los criterios enumerados en (8.2) no serán elegibles. Todos los pacientes que presenten hepatitis B aguda, incluidos aquellos con transaminasas normales que sean HBsAg+ e IgM+ para el antígeno central de la hepatitis, no serán elegibles. Los sujetos que son positivos para anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B son elegibles solo si comienzan o están en terapia profiláctica. Se debe confirmar que la carga viral de la hepatitis B es negativa en todos los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, pero negativos para el antígeno de la hepatitis B. Los pacientes que se nieguen a tomar cualquier tratamiento contra la hepatitis B durante el estudio también serán excluidos. Los pacientes diagnosticados con hepatitis C son elegibles si cumplen con los criterios enumerados en (8.2).
5. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el tratamiento y/o seguimiento médico requerido para cumplir con el protocolo del estudio.
6. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. No se excluirán los pacientes con mycobacterium avium.
8. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.