Dieet als mogelijke behandeling voor autosomaal dominante polycysteuze nierziekte

Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) is de meest voorkomende erfelijke nierziekte met naar schatting 600.000 getroffen personen in de Verenigde Staten en 12,5 miljoen personen wereldwijd. Tot op heden is er geen ziektemodificerende behandeling goedgekeurd voor de behandeling van ADPKD.

Arginine vasopressine (AVP) speelt een sleutelrol bij cystevergroting en ziekteprogressie. Het is vastgesteld dat patiënten met ADPKD hogere niveaus van AVP hebben in vergelijking met gezonde controles. Onderdrukking, blokkade of eliminatie van AVP vertraagt ​​de cysteprogressie. Remming van de AVP-V2-receptor reguleert de ziekteprogressie bij zowel diermodellen als mensen, evenals de genetische eliminatie van vasopressine bij de polycystische nierrat (PCK). Dit bewijs geeft aan dat AVP een veelbelovend doelwit zou kunnen zijn voor therapeutische interventie. Helaas wordt het enige klinisch geteste medicijn dat de AVP-V2-receptor (Tolvaptan) blokkeert, geassocieerd met bijwerkingen zoals hypernatriëmie, hyperurikemie en verhoogde leverenzymen. Een ideale therapeutische benadering om AVP aan te pakken bij patiënten met ADPKD zou veilig en gemakkelijk toe te dienen zijn en vroeg in het ziekteproces kunnen worden toegepast om blijvende nierbeschadiging te voorkomen. Een hoge vloeistofinname is zo'n mogelijke behandeling en het is aangetoond dat het de plasmaspiegels van AVP onderdrukt en de cysteprogressie vertraagt ​​in een diermodel van polycysteuze nierziekte. Het volgen van een dieet met een hoge vochtinname is in de klinische praktijk echter moeilijk vol te houden.

Om deze nalevingsuitdaging aan te gaan, hebben de onderzoekers een stapsgewijze benadering ontwikkeld van het combineren van een laag-osmolair dieet (laag eiwit- en zoutgehalte) met aangepaste waterinname, met als doel de hoeveelheid waterinname te verlagen die nodig is om AVP-secretie te onderdrukken. Het belangrijkste doel van dit voorstel is om te evalueren of deze interventie de secretie van vasopressine kan onderdrukken bij patiënten met vroege ADPKD. Vasopressine-onderdrukking zal worden beoordeeld door het meten van copeptinespiegels, waarvan is aangetoond dat ze een betrouwbare surrogaatmarker zijn voor de circulerende AVP-concentratie.

De grondgedachte voor dit voorstel is gebaseerd op het feit dat een deel van de moeilijkheid bij het handhaven van een laag AVP-niveau met dagelijkse inname van water de consumptie van een dieet is dat een groot aantal osmoles genereert; hoge osmolaire belasting stimuleert de secretie van vasopressine om de waterhomeostase te behouden. Daarom kan het combineren van een laag-osmolair dieet met een aangepaste waterinname voldoende blijken te zijn om de secretie van vasopressine in de klinische setting te onderdrukken. De onderzoekers stellen het volgende voor:

Specifiek doel: Het uitvoeren van een gerandomiseerde, gecontroleerde studie om het effect te evalueren van een dieet met een lage osmolaire waarde en interventie met een hoge inname van water op de vasopressinesecretie, de osmolaliteit van de urine en de dagelijkse excretie van opgeloste stoffen bij volwassen patiënten met ADPKD. De onderzoekers veronderstellen dat een dieet met een lage osmolaire waarde in combinatie met een aangepaste waterinname de serumspiegel van copeptine en de totale dagelijkse uitscheiding van opgeloste stoffen zal verlagen bij patiënten met ADPKD in vergelijking met de controle-arm.

Om de onderzoeksdoelen te bereiken, bouwt het huidige voorstel voort op de bestaande expertise bij Tufts Medical Center in het uitvoeren van gecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met ADPKD.

De verwachte resultaten omvatten de identificatie van een relevante, veilige, gemakkelijk te verdragen en betaalbare interventie die vasopressinesecretie bij ADPKD-patiënten in een vroeg stadium van het ziekteproces kan onderdrukken; de voorgestelde stapsgewijze aanpak van het combineren van een laag-osmolair dieet en aangepaste waterinname heeft als uitgangspunt de hoeveelheid water te verlagen die nodig is om AVP-secretie te onderdrukken en mogelijk de progressie van deze verwoestende aandoening te vertragen.

Het langetermijndoel van de studie is om te evalueren of deze therapeutische benadering gedurende een langere periode door patiënten kan worden getolereerd en van invloed kan zijn op klinische uitkomstmaten zoals niervolume en progressie van de nierfunctie.