Diet som en potentiell behandling för autosomal dominant polycystisk njursjukdom

Autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD) är den vanligaste ärftliga njursjukdomen med uppskattningsvis 600 000 personer drabbade i USA och 12,5 miljoner personer över hela världen. Hittills har ingen sjukdomsmodifierande behandling godkänts för behandling av ADPKD.

Arginin vasopressin (AVP) är en nyckelspelare i cystorförstoring och sjukdomsprogression. Det har fastställts att patienter med ADPKD har högre nivåer av AVP jämfört med friska kontroller. Undertryckande, blockad eller eliminering av AVP bromsar cystaprogression. AVP-V2-receptorhämning kontrollerar sjukdomsprogression i både djurmodeller och människor, liksom genetisk eliminering av vasopressin i polycystisk njure (PCK)-råtta. Dessa bevis tyder på att AVP kan vara ett lovande mål för terapeutisk intervention. Tyvärr är den enda kliniskt testade medicinen som blockerar AVP-V2-receptorn (Tolvaptan) förknippad med biverkningar inklusive hypernatremi, hyperurikemi och förhöjda leverenzymer. En idealisk terapeutisk metod för att rikta AVP hos patienter med ADPKD skulle vara säker, lätt att administrera och skulle kunna användas tidigt i sjukdomsprocessen för att förhindra permanent njurskada. Högt vätskeintag utgör en sådan möjlig behandling och har visat sig undertrycka plasmanivåer av AVP och sakta ner cystaprogression i en djurmodell av polycystisk njursjukdom. Det är dock svårt att hålla fast vid en diet med högt vätskeintag i klinisk praxis.

För att möta denna följsamhetsutmaning har forskarna utvecklat ett stegvis tillvägagångssätt för att kombinera en låg osmolär diet (lågt protein och salt) med justerat vattenintag, med målet att sänka mängden vattenintag som behövs för att undertrycka AVP-sekretion. Huvudsyftet med detta förslag är att utvärdera om denna intervention kan undertrycka vasopressinsekretion hos patienter med tidig ADPKD. Vasopressinsuppression kommer att bedömas genom att mäta kopeptinnivåer, som har visat sig vara en pålitlig surrogatmarkör för den cirkulerande AVP-koncentrationen.

Skälet för detta förslag är baserat på det faktum att en del av svårigheten att upprätthålla en låg AVP-nivå med dagligt vattenintag är konsumtionen av en diet som genererar ett stort antal osmoler; hög osmolär belastning stimulerar vasopressinsekretion för att upprätthålla vattenhomeostas. Därför kan en kombination av en låg osmolär diet med justerat vattenintag visa sig vara tillräckligt för att undertrycka vasopressinsekretion i den kliniska miljön. Utredarna föreslår följande:

Specifikt syfte: Att genomföra en randomiserad kontrollerad studie för att utvärdera effekten av en lågosmolär diet och högt vattenintagsintervention på vasopressinsekretion, urinosmolalitet och daglig utsöndring av lösta ämnen hos vuxna patienter med ADPKD. Utredarna antar att en låg osmolär diet i kombination med justerat vattenintag kommer att minska serumnivån av copeptin och den totala dagliga utsöndringen av lösta ämnen hos patienter med ADPKD jämfört med kontrollarmen.

För att uppnå forskningsmålen bygger det nuvarande förslaget på befintlig expertis vid Tufts Medical Center för att genomföra kontrollerade kliniska prövningar på patienter med ADPKD.

De förväntade resultaten inkluderar identifieringen av en relevant, säker, lätttolererad och prisvärd intervention som kan undertrycka vasopressinsekretion hos ADPKD-patienter tidigt i sjukdomsprocessen; det föreslagna stegvisa tillvägagångssättet att kombinera en låg osmolär diet och justerat vattenintag har förutsättningen att sänka mängden vatten som behövs för att undertrycka AVP-utsöndring och potentiellt bromsa utvecklingen av denna förödande sjukdom.

Studiens långsiktiga mål är att utvärdera om detta terapeutiska tillvägagångssätt skulle kunna tolereras av patienter över en längre tidsperiod och kan påverka kliniska resultatmått såsom njurvolym och njurfunktionsprogression.