Diett som en potensiell behandling for autosomal dominant polycystisk nyresykdom

Autosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD) er den vanligste arvelige nyresykdommen med anslagsvis 600 000 personer rammet i USA og 12,5 millioner mennesker over hele verden. Til dags dato har ingen sykdomsmodifiserende behandling blitt godkjent for behandling av ADPKD.

Arginin vasopressin (AVP) er en nøkkelspiller i cysteforstørrelse og sykdomsprogresjon. Det er fastslått at pasienter med ADPKD har høyere nivåer av AVP sammenlignet med friske kontroller. Undertrykkelse, blokkering eller eliminering av AVP bremser cysteprogresjonen. AVP-V2-reseptorhemming kontrollerer sykdomsprogresjon i både dyremodeller og mennesker, det samme gjør genetisk eliminering av vasopressin i polycystisk nyre (PCK) rotte. Disse bevisene indikerer at AVP kan være et lovende mål for terapeutisk intervensjon. Dessverre er den eneste klinisk testede medisinen som blokkerer AVP-V2-reseptoren (Tolvaptan) assosiert med bivirkninger inkludert hypernatremi, hyperurikemi og forhøyede leverenzymer. En ideell terapeutisk tilnærming for å målrette AVP hos pasienter med ADPKD ville være trygg, enkel å administrere og kunne tas i bruk tidlig i sykdomsprosessen for å forhindre permanent nyreskade. Høyt væskeinntak presenterer en slik mulig behandling, og har vist seg å undertrykke plasmanivåer av AVP, og senke cysteprogresjon i en dyremodell av polycystisk nyresykdom. Det er imidlertid vanskelig å opprettholde et høyt væskeinntak i klinisk praksis.

For å møte denne etterlevelsesutfordringen har etterforskerne utviklet en trinnvis tilnærming for å kombinere et lavt osmolar kosthold (lavt protein og salt) med justert vanninntak, med mål om å redusere mengden vanninntak som trengs for å undertrykke AVP-sekresjon. Hovedmålet med dette forslaget er å evaluere om denne intervensjonen kan undertrykke vasopressinsekresjon hos pasienter med tidlig ADPKD. Vasopressinsuppresjon vil bli vurdert ved å måle kopeptinnivåer, som har vist seg å være en pålitelig surrogatmarkør for den sirkulerende AVP-konsentrasjonen.

Begrunnelsen for dette forslaget er basert på det faktum at en del av vanskeligheten med å opprettholde et lavt AVP-nivå med daglig vanninntak er inntaket av en diett som genererer et stort antall osmoler; høy osmolar belastning stimulerer vasopressinsekresjon for å opprettholde vannhomeostase. Derfor kan det å kombinere en lav osmolar diett med justert vanninntak vise seg å være tilstrekkelig for å undertrykke vasopressinsekresjon i kliniske omgivelser. Etterforskerne foreslår følgende:

Spesifikt mål: Å gjennomføre en randomisert kontrollert studie for å evaluere effekten av en lav osmolar diett og intervensjon med høyt vanninntak på vasopressinsekresjon, urinosmolalitet og daglig utskillelse av oppløste stoffer hos voksne pasienter med ADPKD. Etterforskerne antar at en lav osmolar diett kombinert med justert vanninntak vil redusere serum-kopeptinnivået og den totale daglige utskillelsen av oppløste stoffer hos pasienter med ADPKD sammenlignet med kontrollarmen.

For å nå forskningsmålene bygger det nåværende forslaget på eksisterende ekspertise ved Tufts Medical Center i å gjennomføre kontrollerte kliniske studier på pasienter med ADPKD.

De forventede resultatene inkluderer identifisering av en relevant, sikker, lett tolerert og rimelig intervensjon som kan undertrykke vasopressinsekresjon hos ADPKD-pasienter tidlig i sykdomsprosessen; den foreslåtte trinnvise tilnærmingen med å kombinere en lav osmolar diett og justert vanninntak bærer premisset om å senke mengden vann som trengs for å undertrykke AVP-sekresjon og potensielt bremse utviklingen av denne ødeleggende lidelsen.

Studiens langsiktige mål er å evaluere om denne terapeutiske tilnærmingen kan tolereres av pasienter over en lengre periode, og kan påvirke kliniske utfallsmål som nyrevolum og nyrefunksjonsprogresjon.