Mechanismen en voorspellers van ongebruikelijke straling of chemotherapie-toxiciteit

Over het algemeen vertoont de toxiciteit van bestralingstherapie en chemotherapie een sterke dosis-responsrelatie. Patiënten die vergelijkbare doses krijgen, vertonen echter nog steeds een scala aan toxiciteitsreacties als gevolg van een verscheidenheid aan factoren, waaronder comorbide aandoeningen, ziekte- (kanker)specifieke factoren en interindividuele genetische variatie. Een zeer klein percentage van de patiënten ervaart bijwerkingen die extreem ernstig of extreem mild zijn in vergelijking met de meerderheid van de patiënten voor de gegeven dosis bestraling of chemotherapie. Momenteel zijn de redenen hiervoor niet helemaal duidelijk, maar hebben waarschijnlijk te maken met patiëntspecifieke factoren zoals immuunrespons, cel-/weefselherstelcapaciteit en andere factoren die fundamenteel berusten op zeldzame genetische variaties op loci die bij deze reacties betrokken zijn. Patiënten met homozygote deleties in genen voor reactie op DNA-schade, zoals ATM, zijn bijvoorbeeld bijzonder gevoelig voor DNA-beschadigende stoffen. Veel patiënten met ernstige, homozygote mutaties in dergelijke genen hebben andere gevolgen die leiden tot medische erkenning van het syndroom voorafgaand aan de therapie. De onderzoekers veronderstellen dat patiënten met ongewoon ernstige toxiciteit van therapie die geen klassieke tekenen van homozygote mutatiesyndromen vertonen, heterozygoot zijn voor niet-functionele of hypofunctionele allelen op deze loci, zodat het defect alleen wordt ontdekt onder de relatief acute, ernstige stress op die route door bestraling of chemotherapie. Omgekeerd kunnen patiënten met zeer milde reacties zeldzame varianten/combinaties van varianten vertonen die hen uniek resistent maken tegen chemotherapie of radiotherapie-toxiciteit.

Het doel van de studie is om deze mechanismen beter te begrijpen met als uiteindelijk doel het ontwikkelen van voorspellende markers die ons in staat zullen stellen om kankertherapie individueel aan te passen aan toekomstige patiënten. Zal deze doelen bereiken door verschillende factoren uit een enkel flesje bloed te bestuderen. Deze omvatten circulerende eiwitten en hormonen, circulerende cellen en de niveaus en sequenties van DNA of RNA van witte bloedcellen met behulp van een verscheidenheid aan technieken, waaronder maar niet beperkt tot bepaling van cytokine-/hormoonniveaus, proteomische analyse, immunocytochemische assays, sequentiebepaling van het hele exoom en qPCR .