Mecanismos y predictores de toxicidad inusual por radiación o quimioterapia

En general, la toxicidad de la radioterapia y la quimioterapia muestra una fuerte relación dosis-respuesta. Sin embargo, los pacientes que reciben dosis similares aún exhiben una gama de respuestas de toxicidad debido a una variedad de factores, que incluyen condiciones comórbidas, factores específicos de la enfermedad (cáncer) y variación genética interindividual. Un porcentaje muy pequeño de pacientes experimenta efectos secundarios que son extremadamente graves o extremadamente leves en comparación con la mayoría de los pacientes con la dosis de radiación o quimioterapia administrada. Actualmente, las razones de esto no están del todo claras, pero probablemente se relacionen con factores específicos del paciente, como la respuesta inmunitaria, la capacidad de reparación de células/tejidos y otros factores que dependen fundamentalmente de variaciones genéticas raras en los loci involucrados en estas respuestas. Por ejemplo, los pacientes con deleciones homocigóticas en los genes de respuesta al daño del ADN, como ATM, son especialmente sensibles a los agentes que dañan el ADN. Muchos pacientes con mutaciones homocigotas graves en tales genes tienen otras secuelas que conducen al reconocimiento médico del síndrome antes de la terapia. Los investigadores plantean la hipótesis de que los pacientes con una toxicidad inusualmente grave de la terapia que no muestran signos clásicos de síndromes de mutación homocigota son heterocigotos para los alelos no funcionales o hipofuncionales en estos loci, de modo que el defecto solo se descubre bajo el estrés relativamente agudo y severo en esa vía por radiación o quimioterapia. Por el contrario, los pacientes con reacciones muy leves podrían exhibir variantes/combinaciones de variantes raras que los hacen excepcionalmente resistentes a la toxicidad de la quimioterapia o la radioterapia.

El propósito del estudio es comprender mejor estos mecanismos con el objetivo final de desarrollar marcadores predictivos que nos permitan ayudar a adaptar individualmente la terapia contra el cáncer en pacientes futuros. Cumplirá estos objetivos mediante el estudio de una variedad de factores de un solo vial de sangre. Estos incluirán proteínas y hormonas circulantes, células circulantes y los niveles y secuencias de ADN o ARN de glóbulos blancos utilizando una variedad de técnicas que incluyen, entre otras, la determinación de niveles de citoquinas/hormonas, análisis proteómico, ensayos inmunocitoquímicos, secuenciación del exoma completo y qPCR. .