Mecanismos e preditores de toxicidade incomum por radiação ou quimioterapia

Em geral, a toxicidade da radioterapia e da quimioterapia exibe uma forte relação dose-resposta. No entanto, os pacientes que recebem doses semelhantes ainda exibem uma variedade de respostas de toxicidade devido a uma variedade de fatores, incluindo condições comórbidas, fatores específicos da doença (câncer) e variação genética interindividual. Uma porcentagem muito pequena de pacientes apresenta efeitos colaterais que são extremamente graves ou extremamente leves em comparação com a maioria dos pacientes para a dose de radiação ou quimioterapia administrada. Atualmente, as razões para isso não são totalmente claras, mas provavelmente estão relacionadas a fatores específicos do paciente, como resposta imune, capacidade de reparo celular/tecido e outros fatores que dependem fundamentalmente de raras variações genéticas em loci envolvidos nessas respostas. Por exemplo, pacientes com deleções homozigóticas em genes de resposta a danos no DNA, como ATM, são exclusivamente sensíveis a agentes que danificam o DNA. Muitos pacientes com mutações homozigóticas graves em tais genes apresentam outras sequelas que levam ao reconhecimento médico da síndrome antes da terapia. Os pesquisadores levantam a hipótese de que os pacientes com toxicidade excepcionalmente grave da terapia que não exibem sinais clássicos de síndromes de mutação homozigótica são heterozigotos para alelos não funcionais ou hipofuncionais nesses loci, de modo que o defeito só é descoberto sob o estresse severo e relativamente agudo nessa via por radiação ou quimioterapia. Por outro lado, pacientes com reações muito leves podem apresentar raras variantes/combinações de variantes que os tornam exclusivamente resistentes à toxicidade da quimioterapia ou radioterapia.

O objetivo do estudo é entender melhor esses mecanismos com o objetivo final de desenvolver marcadores preditivos que nos permitam ajudar a adaptar individualmente a terapia do câncer em futuros pacientes. Alcançará esses objetivos estudando uma variedade de fatores a partir de um único frasco de sangue. Isso incluirá proteínas e hormônios circulantes, células circulantes e os níveis e sequências de DNA ou RNA de glóbulos brancos usando uma variedade de técnicas, incluindo, entre outras, determinação de níveis de citocinas/hormônios, análise proteômica, ensaios imunocitoquímicos, sequenciamento completo do exoma e qPCR .