Mechanismen und Prädiktoren ungewöhnlicher Strahlungs- oder Chemotherapie-Toxizität

Im Allgemeinen weist die Toxizität von Strahlentherapie und Chemotherapie eine starke Dosis-Wirkungs-Beziehung auf. Allerdings zeigen Patienten, die ähnliche Dosen erhalten, immer noch eine Reihe toxischer Reaktionen aufgrund einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich komorbider Zustände, krankheitsspezifischer (krebsspezifischer) Faktoren und interindividueller genetischer Variation. Bei einem sehr kleinen Prozentsatz der Patienten treten Nebenwirkungen auf, die entweder äußerst schwerwiegend oder äußerst mild sind, verglichen mit der Mehrheit der Patienten, die die verabreichte Strahlen- oder Chemotherapiedosis erhalten. Derzeit sind die Gründe dafür nicht ganz klar, hängen aber wahrscheinlich mit patientenspezifischen Faktoren wie der Immunantwort, der Fähigkeit zur Zell-/Gewebereparatur und anderen Faktoren zusammen, die im Wesentlichen auf seltenen genetischen Variationen an Orten beruhen, die an diesen Reaktionen beteiligt sind. Beispielsweise reagieren Patienten mit homozygoten Deletionen in DNA-Schadensreaktionsgenen wie ATM besonders empfindlich auf DNA-schädigende Wirkstoffe. Bei vielen Patienten mit schweren, homozygoten Mutationen in solchen Genen treten weitere Folgeerscheinungen auf, die zur ärztlichen Erkennung des Syndroms vor der Therapie führen. Die Forscher gehen davon aus, dass Patienten mit ungewöhnlich schwerer Therapietoxizität, die keine klassischen Anzeichen homozygoter Mutationssyndrome aufweisen, heterozygot für nicht-funktionelle oder hypofunktionelle Allele an diesen Loci sind, sodass der Defekt nur unter der relativ akuten, starken Belastung dieses Signalwegs aufgedeckt wird Bestrahlung oder Chemotherapie. Umgekehrt könnten Patienten mit sehr milden Reaktionen seltene Varianten/Variantenkombinationen aufweisen, die sie einzigartig resistent gegen die Toxizität einer Chemotherapie oder Strahlentherapie machen.

Ziel der Studie ist es, diese Mechanismen besser zu verstehen, mit dem Ziel, prädiktive Marker zu entwickeln, die es uns ermöglichen, die Krebstherapie bei künftigen Patienten individuell anzupassen. Wird diese Ziele erreichen, indem eine Vielzahl von Faktoren anhand einer einzigen Blutflasche untersucht werden. Dazu gehören zirkulierende Proteine ​​und Hormone, zirkulierende Zellen sowie die Spiegel und Sequenzen der DNA oder RNA weißer Blutkörperchen unter Verwendung einer Vielzahl von Techniken, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Bestimmung der Zytokin-/Hormonspiegel, Proteomanalyse, immunzytochemische Tests, Sequenzierung des gesamten Exoms und qPCR .