Mekanismer og prediktorer for uvanlig toksisitet ved stråling eller kjemoterapi

Generelt viser toksisiteten til strålebehandling og kjemoterapi et sterkt dose-responsforhold. Imidlertid viser pasienter som mottar lignende doser fortsatt en rekke toksisitetsresponser på grunn av en rekke faktorer, inkludert komorbide tilstander, sykdoms(kreft)spesifikke faktorer og inter-individuell genetisk variasjon. En svært liten prosentandel av pasientene opplever bivirkninger som enten er ekstremt alvorlige eller ekstremt milde sammenlignet med flertallet av pasientene for den gitte stråle- eller kjemoterapidosen. Foreløpig er årsakene til dette ikke helt klare, men er sannsynligvis knyttet til pasientspesifikke faktorer som immunrespons, celle-/vevsreparasjonskapasitet og andre faktorer som er fundamentalt avhengige av sjeldne genetiske variasjoner ved loci involvert i disse responsene. For eksempel er pasienter med homozygote delesjoner i DNA-skaderesponsgener som ATM unikt følsomme for DNA-skadelige midler. Mange pasienter med alvorlige, homozygote mutasjoner i slike gener har andre følgetilstander som fører til medisinsk anerkjennelse av syndromet før behandling. Etterforskerne antar at pasienter med uvanlig alvorlig toksisitet fra terapi som ikke viser klassiske tegn på homozygote mutasjonssyndromer er heterozygote for ikke-funksjonelle eller hypofunksjonelle alleler på disse lociene, slik at defekten bare avdekkes under det relativt akutte, alvorlige stresset på den banen ved stråling eller kjemoterapi. Motsatt kan pasienter med svært milde reaksjoner vise sjeldne varianter/kombinasjoner av varianter som gjør dem unikt resistente mot kjemoterapi eller stråleterapitoksisitet.

Hensikten med studien er å bedre forstå disse mekanismene med det endelige målet å utvikle prediktive markører som vil tillate oss å hjelpe individuelt å skreddersy kreftbehandling hos fremtidige pasienter. Vil oppnå disse målene ved å studere en rekke faktorer fra et enkelt hetteglass med blod. Disse vil inkludere sirkulerende proteiner og hormoner, sirkulerende celler og nivåene og sekvensene av hvite blodlegemers DNA eller RNA ved bruk av en rekke teknikker, inkludert, men ikke begrenset til, bestemmelse av cytokin-/hormonnivåer, proteomisk analyse, immuncytokjemiske analyser, heleksomsekvensering og qPCR .