Mechanizmy i predyktory nietypowej toksyczności promieniowania lub chemioterapii

Ogólnie rzecz biorąc, toksyczność radioterapii i chemioterapii wykazuje silną zależność dawka-odpowiedź. Jednak pacjenci otrzymujący podobne dawki nadal wykazują szereg odpowiedzi toksycznych z powodu różnych czynników, w tym chorób współistniejących, czynników specyficznych dla choroby (nowotworu) i międzyosobniczej zmienności genetycznej. Bardzo mały odsetek pacjentów doświadcza skutków ubocznych, które są albo bardzo ciężkie, albo bardzo łagodne w porównaniu z większością pacjentów w przypadku podanej dawki promieniowania lub chemioterapii. Obecnie przyczyny tego nie są do końca jasne, ale prawdopodobnie są związane z czynnikami specyficznymi dla pacjenta, takimi jak odpowiedź immunologiczna, zdolność do naprawy komórek/tkanek i inne czynniki, które zasadniczo opierają się na rzadkich zmianach genetycznych w loci zaangażowanych w te odpowiedzi. Na przykład pacjenci z homozygotycznymi delecjami w genach odpowiedzi na uszkodzenia DNA, takich jak ATM, są wyjątkowo wrażliwi na czynniki uszkadzające DNA. Wielu pacjentów z ciężkimi, homozygotycznymi mutacjami w takich genach ma inne następstwa, które prowadzą do medycznego rozpoznania zespołu przed terapią. Badacze wysuwają hipotezę, że pacjenci z niezwykle ciężką toksycznością terapii, którzy nie wykazują klasycznych objawów zespołów mutacji homozygotycznych, są heterozygotami pod względem niefunkcjonalnych lub hipofunkcjonalnych alleli w tych loci, tak że defekt jest odkrywany dopiero przy stosunkowo ostrym, silnym stresie na tym szlaku przez radioterapia lub chemioterapia. I odwrotnie, pacjenci z bardzo łagodnymi reakcjami mogą wykazywać rzadkie warianty/kombinacje wariantów, które czynią ich wyjątkowo odpornymi na toksyczność chemioterapii lub radioterapii.

Celem badania jest lepsze zrozumienie tych mechanizmów, a ostatecznym celem jest opracowanie markerów predykcyjnych, które pozwolą nam pomóc w indywidualnym dopasowaniu terapii przeciwnowotworowej u przyszłych pacjentów. Osiągnie te cele, badając różne czynniki z jednej fiolki krwi. Obejmą one krążące białka i hormony, krążące komórki oraz poziomy i sekwencje DNA lub RNA białych krwinek przy użyciu różnych technik, w tym między innymi oznaczania poziomów cytokin/hormonów, analizy proteomicznej, testów immunocytochemicznych, sekwencjonowania całych egzomów i qPCR .