Meccanismi e predittori di radiazioni insolite o tossicità da chemioterapia

In generale, la tossicità della radioterapia e della chemioterapia mostra una forte relazione dose-risposta. Tuttavia, i pazienti che ricevono dosi simili mostrano ancora una gamma di risposte di tossicità dovute a una varietà di fattori, tra cui condizioni di comorbidità, fattori specifici della malattia (cancro) e variazione genetica interindividuale. Una percentuale molto piccola di pazienti manifesta effetti collaterali estremamente gravi o estremamente lievi rispetto alla maggior parte dei pazienti per la dose di radiazioni o chemioterapia somministrata. Attualmente, le ragioni di ciò non sono del tutto chiare, ma probabilmente si riferiscono a fattori specifici del paziente come la risposta immunitaria, la capacità di riparazione di cellule/tessuti e altri fattori che si basano fondamentalmente su rare variazioni genetiche nei loci coinvolti in queste risposte. Ad esempio, i pazienti con delezioni omozigoti nei geni di risposta al danno del DNA come ATM sono particolarmente sensibili agli agenti che danneggiano il DNA. Molti pazienti con gravi mutazioni omozigoti in tali geni hanno altre sequele che portano al riconoscimento medico della sindrome prima della terapia. I ricercatori ipotizzano che i pazienti con tossicità insolitamente grave dalla terapia che non presentano segni classici di sindromi da mutazione omozigote siano eterozigoti per alleli non funzionali o ipofunzionali in questi loci, in modo tale che il difetto venga scoperto solo sotto lo stress relativamente acuto e grave su quel percorso da radiazioni o chemioterapia. Al contrario, i pazienti con reazioni molto lievi potrebbero presentare rare varianti/combinazioni di varianti che li rendono particolarmente resistenti alla tossicità della chemioterapia o della radioterapia.

Lo scopo dello studio è comprendere meglio questi meccanismi con l'obiettivo finale di sviluppare marcatori predittivi che ci consentiranno di aiutare a personalizzare individualmente la terapia del cancro nei futuri pazienti. Raggiungerà questi obiettivi studiando una varietà di fattori da una singola fiala di sangue. Questi includeranno proteine ​​​​e ormoni circolanti, cellule circolanti e livelli e sequenze di DNA o RNA di globuli bianchi utilizzando una varietà di tecniche tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, determinazione dei livelli di citochine/ormoni, analisi proteomica, analisi immunocitochimiche, sequenziamento dell'intero esoma e qPCR .