Epätavallisen säteilyn tai kemoterapian toksisuuden mekanismit ja ennustajat

Yleensä sädehoidon ja kemoterapian toksisuudella on vahva annos-vaste-suhde. Samanlaisia ​​annoksia saavilla potilailla on kuitenkin edelleen useita toksisuusvasteita, jotka johtuvat useista eri tekijöistä, mukaan lukien samanaikaiset sairaudet, sairaus- (syöpä)spesifiset tekijät ja yksilöiden välinen geneettinen vaihtelu. Hyvin pieni osa potilaista kokee sivuvaikutuksia, jotka ovat joko äärimmäisen vaikeita tai äärimmäisen lieviä verrattuna useimpiin potilaisiin annetulla säteily- tai kemoterapiaannoksella. Tällä hetkellä syyt tähän eivät ole täysin selviä, mutta ne liittyvät todennäköisesti potilaskohtaisiin tekijöihin, kuten immuunivasteeseen, solujen/kudosten korjauskykyyn ja muihin tekijöihin, jotka ovat pohjimmiltaan riippuvaisia ​​harvinaisista geneettisistä variaatioista näihin vasteisiin liittyvissä paikoissa. Esimerkiksi potilaat, joilla on homotsygoottisia deleetioita DNA-vauriovastegeeneissä, kuten ATM, ovat ainutlaatuisen herkkiä DNA:ta vaurioittaville aineille. Monilla potilailla, joilla on vakavia homotsygoottisia mutaatioita tällaisissa geeneissä, on muita seurauksia, jotka johtavat oireyhtymän lääketieteelliseen tunnistamiseen ennen hoitoa. Tutkijat olettavat, että potilaat, joilla on epätavallisen vakavaa toksisuutta hoidosta ja joilla ei ole klassisia homotsygoottisten mutaatiooireyhtymien merkkejä, ovat heterotsygoottisia ei-funktionaalisten tai hypofunktionaalisten alleelien suhteen näissä lokuksissa, joten vika paljastuu vain suhteellisen akuutin, vakavan stressin alaisena. sädehoitoa tai kemoterapiaa. Sitä vastoin potilailla, joilla on erittäin lieviä reaktioita, saattaa esiintyä harvinaisia ​​muunnelmia/varianttien yhdistelmiä, jotka tekevät heistä ainutlaatuisen resistenttejä kemoterapialle tai sädehoidon toksisuudelle.

Tutkimuksen tarkoituksena on ymmärtää paremmin näitä mekanismeja, ja lopulta tavoitteena on kehittää ennustavia markkereita, joiden avulla voimme auttaa yksilöllisesti räätälöimään syövän hoitoa tuleville potilaille. Saavuttaa nämä tavoitteet tutkimalla useita tekijöitä yhdestä veripullosta. Näitä ovat verenkierrossa olevat proteiinit ja hormonit, kiertävät solut ja valkosolujen DNA:n tai RNA:n tasot ja sekvenssit käyttämällä erilaisia ​​tekniikoita, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, sytokiini-/hormonitasojen määrittäminen, proteominen analyysi, immunosytokemialliset määritykset, koko eksomin sekvensointi ja qPCR. .