Mekanismer och prediktorer för ovanlig strålnings- eller kemoterapitoxicitet

I allmänhet uppvisar toxiciteten av strålbehandling och kemoterapi ett starkt dos-responssamband. Patienter som får liknande doser uppvisar dock fortfarande en rad toxicitetssvar på grund av en mängd olika faktorer, inklusive komorbida tillstånd, sjukdoms(cancer) specifika faktorer och interindividuell genetisk variation. En mycket liten andel av patienterna upplever biverkningar som antingen är extremt allvarliga eller extremt lindriga jämfört med majoriteten av patienterna för dosen av strålning eller kemoterapi som ges. För närvarande är orsakerna till detta inte helt klara, men relaterar sannolikt till patientspecifika faktorer som immunsvar, cell-/vävnadsreparationskapacitet och andra faktorer som i grunden är beroende av sällsynta genetiska variationer vid loci som är involverade i dessa svar. Till exempel är patienter med homozygota deletioner i DNA-skaderesponsgener såsom ATM unikt känsliga för DNA-skadande medel. Många patienter med svåra, homozygota mutationer i sådana gener har andra följdsjukdomar som leder till medicinskt erkännande av syndromet före behandling. Utredarna antar att patienter med ovanligt allvarlig toxicitet från terapi som inte uppvisar klassiska tecken på homozygota mutationssyndrom är heterozygota för icke-funktionella eller hypofunktionella alleler på dessa platser, så att defekten endast avslöjas under den relativt akuta, allvarliga stressen på den vägen av strålning eller kemoterapi. Omvänt kan patienter med mycket milda reaktioner uppvisa sällsynta varianter/kombinationer av varianter som gör dem unikt resistenta mot kemoterapi eller strålbehandlingstoxicitet.

Syftet med studien är att bättre förstå dessa mekanismer med det slutliga målet att utveckla prediktiva markörer som gör att vi kan hjälpa till att individuellt skräddarsy cancerterapi hos framtida patienter. Kommer att uppnå dessa mål genom att studera en mängd olika faktorer från en enda injektionsflaska med blod. Dessa kommer att inkludera cirkulerande proteiner och hormoner, cirkulerande celler och nivåerna och sekvenserna av vita blodkroppars DNA eller RNA med användning av en mängd olika tekniker inklusive men inte begränsat till bestämning av cytokin-/hormonnivåer, proteomisk analys, immuncytokemiska analyser, hel exomsekvensering och qPCR .