Een onderzoek naar beschermende immuniteit tegen RSV en griep bij experimentele menselijke uitdagingen van vrijwilligers
Celgemedieerde immuniteit tegen RSV en griep in een menselijke experimentele uitdaging
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
Influenza en Respiratoir Syncytieel Virus (RSV) zijn de twee meest voorkomende oorzaken van ernstige virale luchtweginfectie. Seizoensgriep heeft een algemene incidentie van 10-20% per jaar met frequente complicaties, en de jaarlijkse mortaliteit in de VS wordt geschat op 9,9 sterfgevallen per 100.000. Volgens schattingen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) veroorzaakt RSV ongeveer 64 miljoen infecties per jaar en 160.000 doden. Het is de belangrijkste oorzaak van ernstige luchtwegaandoeningen bij jonge kinderen (geassocieerd met ernstige piepende ademhaling bij zuigelingen) en is ook een aanzienlijk probleem bij gevoelige volwassenen (inclusief ouderen en mensen met luchtwegaandoeningen) bij wie RSV verantwoordelijk is voor ongeveer 22% van de winters. luchtwegaandoeningen met een sterftecijfer van 2-8%. Er zijn geen vaccins of specifieke antivirale middelen beschikbaar voor RSV en de vaccins met een vergunning voor griep blijven suboptimaal. Een beter begrip van de menselijke immuunrespons op deze virussen, met name in de context van de luchtwegen, is daarom essentieel. Experimentele menselijke infectiestudies hebben het voordeel dat ze deze ziekteverwekkers in hun natuurlijke gastheer bestuderen met de capaciteit om verschillende anatomische plaatsen intensief te bemonsteren. Daarom willen de onderzoekers deze modellen gebruiken bij het testen van vaccins en therapieën en bij het verstrekken van kritische informatie over immuniteit en pathogenese.
De onderzoekers zullen eerder gekarakteriseerde Good Manufacturing Practices-gecertificeerde RSV- en influenzavirussen gebruiken die zijn afgeleid van recente klinische isolaten om de reactie op infectie bij gezonde volwassen vrijwilligers te onderzoeken. Onderwerpen worden geworven via advertenties en gescreend op Imperial College London. Gezonde personen zullen worden opgenomen in de studie en basisonderzoeken ondergaan, waaronder bloedmonsters, bovenste en onderste luchtwegen. Vervolgens worden ze geïnoculeerd met RSV of influenza door middel van intranasale druppels en 10 dagen in quarantaine geplaatst. Gedurende deze tijd zullen ze verdere bloed- en ademhalingsmonsters hebben. Na de isolatieperiode van 10 dagen worden ze ontslagen en gevolgd tot 6 maanden na infectie.
Deze monsters zullen worden geanalyseerd op antilichaam-, B- en T-celreacties om te correleren met de uitkomst van de inoculatie, waaronder mogelijk geen infectie, asymptomatische of symptomatische infectie. Zo zullen de onderzoekers de rol van immuuncorrelaten bij bescherming tegen infectie of symptomatische ziekte afleiden.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk, W2 1PG
- National Heart and Lung Institute, Imperial College London
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Gezonde personen van 18 tot 55 jaar, in staat om geïnformeerde toestemming te geven
Uitsluitingscriteria:
- Chronische luchtwegaandoeningen (astma, chronische obstructieve longziekte, rhinitis, sinusitis) op volwassen leeftijd
- Gebruik van geïnhaleerde bronchusverwijders of steroïden in de afgelopen 12 maanden
- Gebruik van medicatie of ander product (op recept of vrij verkrijgbaar) voor symptomen van rhinitis of verstopte neus in de afgelopen 6 maanden
- Acute bovenste luchtweginfectie of sinusitis in de afgelopen 6 weken
- Roken in de afgelopen 6 maanden OF >5 pakjaar levensgeschiedenis
- Proefpersonen met allergische symptomen aanwezig bij baseline
- Klinisch relevante afwijking op thoraxfoto
- Degenen die nauw huiselijk contact hebben (d.w.z. een huishouden delen met, zorgen voor of dagelijks face-to-face contact) met kinderen jonger dan 3 jaar, ouderen (>65 jaar), personen met een onderdrukt immuunsysteem of mensen met een chronische luchtwegaandoening
- Proefpersonen met bekende of vermoede immuundeficiëntie
- Ontvangst van systemische glucocorticoïden (in een dosis ≥ 5 mg prednison per dag of equivalent) binnen een maand, of een ander cytotoxisch of immunosuppressivum binnen 6 maanden voorafgaand aan de challenge
- Bekend immunoglobuline A-deficiëntie, immotile cilia-syndroom of het syndroom van Kartagener
- Geschiedenis van frequente neusbloedingen
- Elke significante medische aandoening of voorgeschreven medicijn die door de onderzoeksarts wordt geacht de deelnemer ongeschikt te maken voor het onderzoek
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
- Positieve urinedrugscreening
- Detecteerbare baseline hemagglutinatieremmingstiters tegen influenza-provocatiestammen
- Alleen grieparm: voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor eieren, ei-eiwitten, gentamicine, gelatine of arginine, of met levensbedreigende reacties op eerdere griepvaccinaties
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: RSV A Memphis 37
Deelnemers worden ingeënt met het RSV Memphis 37-virus.
|
Good Manufacturing Practices-gecertificeerde RSV Memphis 37 10(4) PFU in 1 ml 25% sucrose/DMEM afgeleverd door intranasale druppels
|
|
Experimenteel: Influenza A/California/04/2009-achtig (H1N1)
Deelnemers worden ingeënt met Influenza A/California/04/2009-achtig (H1N1).
|
Good Manufacturing Practices-gecertificeerd Influenza A/California/04/09 3,5x10^6 TCID50 in 1 ml in DPBS toegediend via intranasale druppels
|
|
Experimenteel: Influenza A/België/4217/2015 (H3N2)
Deelnemers worden ingeënt met Influenza A/Belgium/4217/2015 (H3N2).
|
Good Manufacturing Practices-gecertificeerd Influenza A/Belgium/4217/2015 (H3N2) 3,5x10^6 TCID50 in 1 ml in DPBS toegediend via intranasale druppels
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Totale symptoomscore
Tijdsspanne: 14 dagen
|
Totale symptoomscore bij geïnfecteerde versus niet-geïnfecteerde deelnemers volgens de criteria van Jackson. In het symptomendagboek werden acht symptomen geëvalueerd: loopneus, verstopte neus, niezen, hoesten, keelpijn, hoofdpijn, koorts en vermoeidheid. De proefpersonen werd gevraagd elk symptoom een score te geven van 0 (afwezig), 1 (mild), 2 (matig), 3 (ernstig). Een klinische verkoudheid werd gedefinieerd als 2 op 3 van: een cumulatieve symptoomscore over 14 dagen van ≥14; een subjectief gevoel van verkoudheid; loopneus gedurende ≥3 dagen. De symptomen werden over een langere periode geëvalueerd dan in de oorspronkelijke beschrijving van Jackson om rekening te houden met een verwacht trager begin en langere duur van de ziekte bij RSV vergeleken met het rhinovirus. De maximale cumulatieve symptoomscore is daarom 336. |
14 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Frequentie van T-cellen in bloed door flowcytometrie
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Piek Ki-67+ CD38+ CD8+ T-cellen in het bloed volgens flowcytometrie.
|
6 maanden
|
|
Frequentie van T-cellen in de luchtwegen door flowcytometrie
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Piek Ki-67+ CD38+ CD8+ T-cellen in bronchoalveolaire lavage (BAL) door flowcytometrie
|
6 maanden
|
|
Virale lading
Tijdsspanne: 28 dagen
|
Neusspoeling virale belasting door kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR) (oppervlakte onder curve)
|
28 dagen
|
|
Frequentie van T-cellen in bloed door enzymgekoppelde immunospot (ELISpot)
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Piek T-cellen in bloed door Enzyme-linked Immunospot (ELISpot).
IFNy SFU/miljoen PBMC's (Spot Forming Unit)
|
6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Christopher Chiu, BMBCh PhD, Imperial College London
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Currie SM, Gwyer Findlay E, McFarlane AJ, Fitch PM, Bottcher B, Colegrave N, Paras A, Jozwik A, Chiu C, Schwarze J, Davidson DJ. Cathelicidins Have Direct Antiviral Activity against Respiratory Syncytial Virus In Vitro and Protective Function In Vivo in Mice and Humans. J Immunol. 2016 Mar 15;196(6):2699-710. doi: 10.4049/jimmunol.1502478. Epub 2016 Feb 12.
- Paterson S, Kar S, Ung SK, Gardener Z, Bergstrom E, Ascough S, Kalyan M, Zyla J, Maertzdorf J, Mollenkopf HJ, Weiner J, Jozwik A, Jarvis H, Jha A, Nicholson BP, Veldman T, Woods CW, Mallia P, Kon OM, Kaufmann SHE, Openshaw PJ, Chiu C. Innate-like Gene Expression of Lung-Resident Memory CD8+ T Cells during Experimental Human Influenza: A Clinical Study. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Oct 1;204(7):826-841. doi: 10.1164/rccm.202103-0620OC.
- Guvenel A, Jozwik A, Ascough S, Ung SK, Paterson S, Kalyan M, Gardener Z, Bergstrom E, Kar S, Habibi MS, Paras A, Zhu J, Park M, Dhariwal J, Almond M, Wong EH, Sykes A, Del Rosario J, Trujillo-Torralbo MB, Mallia P, Sidney J, Peters B, Kon OM, Sette A, Johnston SL, Openshaw PJ, Chiu C. Epitope-specific airway-resident CD4+ T cell dynamics during experimental human RSV infection. J Clin Invest. 2020 Jan 2;130(1):523-538. doi: 10.1172/JCI131696.
- Jozwik A, Habibi MS, Paras A, Zhu J, Guvenel A, Dhariwal J, Almond M, Wong EHC, Sykes A, Maybeno M, Del Rosario J, Trujillo-Torralbo MB, Mallia P, Sidney J, Peters B, Kon OM, Sette A, Johnston SL, Openshaw PJ, Chiu C. RSV-specific airway resident memory CD8+ T cells and differential disease severity after experimental human infection. Nat Commun. 2015 Dec 21;6:10224. doi: 10.1038/ncomms10224. Erratum In: Nat Commun. 2016 Mar 09;7:11011. doi: 10.1038/ncomms11011.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 13SM0365
- 11/LO/1826 (Andere identificatie: London-Fulham Research Ethics Committee)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .