Un estudio de la inmunidad protectora contra el RSV y la influenza en el desafío humano experimental de voluntarios
Inmunidad mediada por células contra RSV e influenza en un desafío experimental humano
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
La influenza y el virus respiratorio sincitial (VSR) son las dos causas más comunes de infección viral grave del tracto respiratorio. La gripe estacional tiene una incidencia global del 10-20% anual con complicaciones frecuentes, y la mortalidad anual en los EE. UU. se ha estimado en hasta 9,9 muertes por 100.000. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el RSV provoca alrededor de 64 millones de infecciones al año y 160.000 muertes. Es la principal causa de enfermedad respiratoria grave en niños pequeños (asociada con enfermedad grave de sibilancias en lactantes) y también es un problema importante en adultos susceptibles (incluidos los ancianos y aquellos con enfermedades de las vías respiratorias) en quienes el RSV es responsable de alrededor del 22 % de los síntomas invernales. enfermedades respiratorias con una tasa de letalidad de 2-8%. No hay vacunas o antivirales específicos disponibles para RSV y los autorizados para influenza siguen siendo subóptimos. Por lo tanto, es esencial una mayor comprensión de la respuesta inmune humana a estos virus, particularmente en el contexto del tracto respiratorio. Los estudios experimentales de infección humana tienen la ventaja de estudiar estos patógenos en su huésped natural con la capacidad de muestrear diferentes sitios anatómicos de forma intensiva. Por lo tanto, los investigadores tienen como objetivo utilizar estos modelos para ayudar a probar vacunas y terapias, así como para proporcionar información crítica sobre inmunidad y patogénesis.
Los investigadores utilizarán virus RSV y de influenza certificados por Buenas Prácticas de Manufactura previamente caracterizados derivados de aislados clínicos recientes para investigar la respuesta a la infección en voluntarios adultos sanos. Los sujetos serán reclutados a través de anuncios y proyectados en el Imperial College London. Las personas sanas se inscribirán en el estudio y se someterán a investigaciones de referencia que incluyen muestras de sangre y del tracto respiratorio superior e inferior. Luego serán inoculados con RSV o influenza mediante gotas intranasales y en cuarentena durante 10 días. Durante este tiempo, tendrán más muestras de sangre y respiratorias. Después del período de aislamiento de 10 días, serán dados de alta y se les hará un seguimiento hasta 6 meses después de la infección.
Estas muestras se someterán a análisis de anticuerpos, respuestas de células B y T para correlacionarlas con el resultado de la inoculación, que puede incluir ausencia de infección, infección asintomática o sintomática. Por lo tanto, los investigadores inferirán el papel de los correlatos inmunitarios en la protección contra infecciones o enfermedades sintomáticas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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London, Reino Unido, W2 1PG
- National Heart and Lung Institute, Imperial College London
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Personas sanas de 18 a 55 años, capaces de dar su consentimiento informado
Criterio de exclusión:
- Enfermedad respiratoria crónica (asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis, sinusitis) en la edad adulta
- Uso de broncodilatadores o esteroides inhalados en los últimos 12 meses
- Uso de cualquier medicamento u otro producto (recetado o de venta libre) para los síntomas de rinitis o congestión nasal en los últimos 6 meses
- Infección aguda de las vías respiratorias superiores o sinusitis en las últimas 6 semanas
- Fumar en los últimos 6 meses O > 5 paquetes-año de historial de por vida
- Sujetos con síntomas alérgicos presentes al inicio
- Anomalía clínicamente relevante en la radiografía de tórax
- Aquellos en estrecho contacto doméstico (es decir, compartir hogar, cuidado o contacto cara a cara diario) con niños menores de 3 años, ancianos (>65 años), personas inmunodeprimidas o con enfermedades respiratorias crónicas
- Sujetos con inmunodeficiencia conocida o sospechada
- Recepción de glucocorticoides sistémicos (en una dosis ≥ 5 mg de prednisona al día o equivalente) dentro de un mes, o cualquier otro fármaco citotóxico o inmunosupresor dentro de los 6 meses anteriores al desafío
- Deficiencia conocida de inmunoglobulina A, síndrome de cilios inmóviles o síndrome de Kartagener
- Antecedentes de hemorragias nasales frecuentes.
- Cualquier condición médica significativa o medicamento recetado que el médico del estudio considere que hace que el participante no sea apto para el estudio.
- Mujeres embarazadas o lactantes
- Prueba de drogas en orina positiva
- Títulos de inhibición de la hemaglutinación basales detectables frente a las cepas de desafío de la gripe
- Solo brazo de influenza: antecedentes de hipersensibilidad a los huevos, proteínas de huevo, gentamicina, gelatina o arginina, o con reacciones potencialmente mortales a vacunas anteriores contra la influenza
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: RSV A Memphis 37
Los participantes serán inoculados con el virus RSV Memphis 37.
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Certificado por buenas prácticas de fabricación RSV Memphis 37 10(4) PFU en 1 ml de sacarosa al 25 %/DMEM administrado mediante gotas intranasales
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Experimental: Gripe A/California/04/2009-like (H1N1)
Los participantes serán vacunados contra la influenza tipo A/California/04/2009 (H1N1).
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Influenza A/California/04/09 con certificación de Buenas Prácticas de Fabricación 3,5x10^6 TCID50 en 1 ml en DPBS administrado mediante gotas intranasales
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Experimental: Gripe A/Bélgica/4217/2015 (H3N2)
Los participantes serán vacunados con Influenza A/Belgium/4217/2015 (H3N2).
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Influenza A/Bélgica/4217/2015 (H3N2), certificada por Buenas Prácticas de Fabricación, 3,5x10^6 TCID50 en 1 ml en DPBS administrado mediante gotas intranasales
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Puntuación total de síntomas
Periodo de tiempo: 14 dias
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Puntuación total de síntomas en participantes infectados versus no infectados según los criterios de Jackson. En el diario de síntomas se evaluaron ocho síntomas: secreción nasal, congestión nasal, estornudos, tos, dolor de garganta, dolor de cabeza, fiebre y fatiga. Se pidió a los sujetos que calificaran cada síntoma 0 (ausente), 1 (leve), 2 (moderado), 3 (grave). Un resfriado clínico se definió como 2 de 3 de: una puntuación acumulada de síntomas de 14 días de ≥14; una sensación subjetiva de resfriado; secreción nasal durante ≥3 días. Los síntomas se evaluaron durante un período más largo que en la descripción original de Jackson para tener en cuenta un inicio más lento anticipado y una duración más larga de la enfermedad con RSV en comparación con el rinovirus. Por lo tanto, la puntuación máxima acumulada de síntomas es 336. |
14 dias
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Frecuencia de células T en sangre mediante citometría de flujo
Periodo de tiempo: 6 meses
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Pico de células T Ki-67+ CD38+ CD8+ en la sangre mediante citometría de flujo.
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6 meses
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Frecuencia de células T en el tracto respiratorio mediante citometría de flujo
Periodo de tiempo: 6 meses
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Pico de células T Ki-67+ CD38+ CD8+ en lavado broncoalveolar (BAL) mediante citometría de flujo
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6 meses
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Carga viral
Periodo de tiempo: 28 dias
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Carga viral de lavado nasal mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) (Área bajo la curva)
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28 dias
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Frecuencia de células T en sangre mediante inmunospot ligado a enzimas (ELISpot)
Periodo de tiempo: 6 meses
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Pico de células T en sangre mediante inmunospot ligado a enzimas (ELISpot).
IFNy SFU/millón de PBMC (Unidad formadora de manchas)
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Christopher Chiu, BMBCh PhD, Imperial College London
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Currie SM, Gwyer Findlay E, McFarlane AJ, Fitch PM, Bottcher B, Colegrave N, Paras A, Jozwik A, Chiu C, Schwarze J, Davidson DJ. Cathelicidins Have Direct Antiviral Activity against Respiratory Syncytial Virus In Vitro and Protective Function In Vivo in Mice and Humans. J Immunol. 2016 Mar 15;196(6):2699-710. doi: 10.4049/jimmunol.1502478. Epub 2016 Feb 12.
- Paterson S, Kar S, Ung SK, Gardener Z, Bergstrom E, Ascough S, Kalyan M, Zyla J, Maertzdorf J, Mollenkopf HJ, Weiner J, Jozwik A, Jarvis H, Jha A, Nicholson BP, Veldman T, Woods CW, Mallia P, Kon OM, Kaufmann SHE, Openshaw PJ, Chiu C. Innate-like Gene Expression of Lung-Resident Memory CD8+ T Cells during Experimental Human Influenza: A Clinical Study. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Oct 1;204(7):826-841. doi: 10.1164/rccm.202103-0620OC.
- Guvenel A, Jozwik A, Ascough S, Ung SK, Paterson S, Kalyan M, Gardener Z, Bergstrom E, Kar S, Habibi MS, Paras A, Zhu J, Park M, Dhariwal J, Almond M, Wong EH, Sykes A, Del Rosario J, Trujillo-Torralbo MB, Mallia P, Sidney J, Peters B, Kon OM, Sette A, Johnston SL, Openshaw PJ, Chiu C. Epitope-specific airway-resident CD4+ T cell dynamics during experimental human RSV infection. J Clin Invest. 2020 Jan 2;130(1):523-538. doi: 10.1172/JCI131696.
- Jozwik A, Habibi MS, Paras A, Zhu J, Guvenel A, Dhariwal J, Almond M, Wong EHC, Sykes A, Maybeno M, Del Rosario J, Trujillo-Torralbo MB, Mallia P, Sidney J, Peters B, Kon OM, Sette A, Johnston SL, Openshaw PJ, Chiu C. RSV-specific airway resident memory CD8+ T cells and differential disease severity after experimental human infection. Nat Commun. 2015 Dec 21;6:10224. doi: 10.1038/ncomms10224. Erratum In: Nat Commun. 2016 Mar 09;7:11011. doi: 10.1038/ncomms11011.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones del Tracto Respiratorio
- Infecciones
- Infecciones por Orthomyxoviridae
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Infecciones por neumovirus
- Infecciones por Paramixoviridae
- Infecciones Mononegavirales
- Influenza Humana
- Enfermedades virales
- Infecciones por virus respiratorio sincitial
Otros números de identificación del estudio
- 13SM0365
- 11/LO/1826 (Otro identificador: London-Fulham Research Ethics Committee)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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