Исследование защитного иммунитета против RSV и гриппа в экспериментальном эксперименте с участием добровольцев
Клеточный иммунитет против РСВ и гриппа при экспериментальном заражении человека
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Грипп и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) являются двумя наиболее распространенными причинами тяжелой вирусной инфекции дыхательных путей. Сезонный грипп имеет общую заболеваемость 10-20% в год с частыми осложнениями, а ежегодная смертность в США оценивается до 9,9 смертей на 100 000 человек. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), РСВ ежегодно вызывает около 64 миллионов инфекций и 160 000 смертей. Это ведущая причина тяжелых респираторных заболеваний у детей раннего возраста (связанных с тяжелыми формами свистящего дыхания у младенцев), а также серьезная проблема для восприимчивых взрослых (включая пожилых людей и людей с заболеваниями дыхательных путей), у которых РСВ является причиной около 22% зимних заболеваний. респираторные заболевания с летальностью 2-8%. Вакцины или специфические противовирусные препараты для РСВ отсутствуют, а вакцины, лицензированные для лечения гриппа, остаются неоптимальными. Поэтому необходимо дальнейшее понимание иммунного ответа человека на эти вирусы, особенно в контексте дыхательных путей. Преимущество экспериментальных исследований инфекций человека заключается в изучении этих патогенов в их естественном хозяине с возможностью интенсивного отбора образцов из различных анатомических участков. Таким образом, исследователи стремятся использовать эти модели для помощи в тестировании вакцин и терапевтических средств, а также для предоставления важной информации об иммунитете и патогенезе.
Исследователи будут использовать ранее охарактеризованные вирусы РСВ и гриппа, сертифицированные в соответствии с Надлежащей производственной практикой, полученные из недавних клинических изолятов, для изучения реакции на инфекцию у здоровых взрослых добровольцев. Субъекты будут набраны по объявлению и проверены в Имперском колледже Лондона. Здоровые люди будут включены в исследование и пройдут базовые исследования, включая забор крови, верхних и нижних дыхательных путей. Затем им будут прививать РСВ или грипп интраназальными каплями и помещать на карантин на 10 дней. В течение этого времени у них будут дополнительные образцы крови и дыхательных путей. После 10-дневного периода изоляции они будут выписаны и будут находиться под наблюдением до 6 месяцев после заражения.
Эти образцы будут подвергнуты анализу на антитела, ответы В- и Т-клеток, чтобы коррелировать с результатом прививки, который может включать отсутствие инфекции, бессимптомную или симптоматическую инфекцию. Таким образом, исследователи сделают вывод о роли иммунных коррелятов в защите от инфекции или симптоматического заболевания.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
London, Соединенное Королевство, W2 1PG
- National Heart and Lung Institute, Imperial College London
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Здоровые лица в возрасте от 18 до 55 лет, способные дать информированное согласие
Критерий исключения:
- Хронические заболевания органов дыхания (астма, хроническая обструктивная болезнь легких, ринит, синусит) во взрослом возрасте
- Использование ингаляционных бронходилататоров или стероидов в течение последних 12 месяцев
- Использование любых лекарств или других продуктов (рецептурных или безрецептурных) для лечения симптомов ринита или заложенности носа в течение последних 6 месяцев.
- Острая инфекция верхних дыхательных путей или синусит в течение последних 6 недель
- Курение в течение последних 6 месяцев ИЛИ > 5 пачек в год в анамнезе
- Субъекты с аллергическими симптомами, присутствующими на исходном уровне
- Клинически значимая аномалия на рентгенограмме грудной клетки
- Те, кто находится в тесном домашнем контакте (т. совместное проживание, уход или ежедневный контакт лицом к лицу) с детьми в возрасте до 3 лет, пожилыми людьми (> 65 лет), людьми с ослабленным иммунитетом или людьми с хроническими респираторными заболеваниями
- Субъекты с известным или подозреваемым иммунодефицитом
- Прием системных глюкокортикоидов (в дозе ≥ 5 мг преднизолона в сутки или эквивалента) в течение одного месяца или любого другого цитотоксического или иммунодепрессивного препарата в течение 6 месяцев до контрольного заражения
- Известный дефицит иммуноглобулина А, синдром неподвижных ресничек или синдром Картагенера
- История частых носовых кровотечений
- Любое серьезное заболевание или прописанное лекарство, которое, по мнению врача-исследователя, делает участника непригодным для участия в исследовании.
- Беременные или кормящие женщины
- Положительный анализ мочи на наркотики
- Определяемые исходные титры ингибирования гемагглютинации против контрольных штаммов гриппа
- Только группа гриппа: гиперчувствительность к яйцам, яичным белкам, гентамицину, желатину или аргинину в анамнезе или опасные для жизни реакции на предыдущие вакцинации против гриппа
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: РСВ А Мемфис 37
Участникам будет привит вирус RSV Memphis 37.
|
Сертифицированный в соответствии с Надлежащей производственной практикой RSV Memphis 37 10(4) БОЕ в 1 мл 25% сахарозы/DMEM, вводимый интраназальными каплями
|
|
Экспериментальный: Грипп A/California/04/2009-подобный (H1N1)
Участникам будут привиты вирусом, подобным гриппу A/California/04/2009 (H1N1).
|
Сертифицировано надлежащей производственной практикой, Influenza A/California/04/09 3,5x10^6 TCID50 в 1 мл в DPBS, вводимый в виде интраназальных капель
|
|
Экспериментальный: Грипп А/Бельгия/4217/2015 (H3N2)
Участникам будет сделана прививка от гриппа A/Belgium/4217/2015 (H3N2).
|
Сертифицировано надлежащей производственной практикой, грипп A/Бельгия/4217/2015 (H3N2) 3,5x10^6 TCID50 в 1 мл в DPBS, вводимый в виде интраназальных капель
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая оценка симптомов
Временное ограничение: 14 дней
|
Общий балл симптомов у инфицированных и неинфицированных участников по критериям Джексона. В дневнике симптомов оценивались восемь симптомов: выделения из носа, заложенность носа, чихание, кашель, боль в горле, головная боль, лихорадка и усталость. Испытуемых просили оценить каждый симптом: 0 (отсутствует), 1 (легкий), 2 (умеренный), 3 (тяжелый). Клиническая простуда определялась как 2 из 3: совокупная оценка симптомов за 14 дней ≥14; субъективное ощущение холода; выделения из носа в течение ≥3 дней. Симптомы оценивались в течение более длительного периода, чем в первоначальном описании Джексона, чтобы объяснить ожидаемое более медленное начало и большую продолжительность заболевания при RSV по сравнению с риновирусом. Таким образом, максимальная совокупная оценка симптомов составляет 336. |
14 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота Т-клеток в крови по данным проточной цитометрии
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Пик Ki-67+ CD38+ CD8+ Т-клеток в крови по данным проточной цитометрии.
|
6 месяцев
|
|
Частота Т-клеток в дыхательных путях по данным проточной цитометрии
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Пик Ki-67+ CD38+ CD8+ Т-клеток в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) методом проточной цитометрии
|
6 месяцев
|
|
Вирусная нагрузка
Временное ограничение: 28 дней
|
Вирусная нагрузка промывания носа методом количественной полимеразной цепной реакции (кПЦР) (площадь под кривой)
|
28 дней
|
|
Частота Т-клеток в крови с помощью иммуноферментного метода (ELISpot)
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Пик Т-клеток в крови с помощью фермент-связанного иммуноспота (ELISpot).
IFNy SFU/млн PBMC (подразделение точечного формирования)
|
6 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Christopher Chiu, BMBCh PhD, Imperial College London
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Currie SM, Gwyer Findlay E, McFarlane AJ, Fitch PM, Bottcher B, Colegrave N, Paras A, Jozwik A, Chiu C, Schwarze J, Davidson DJ. Cathelicidins Have Direct Antiviral Activity against Respiratory Syncytial Virus In Vitro and Protective Function In Vivo in Mice and Humans. J Immunol. 2016 Mar 15;196(6):2699-710. doi: 10.4049/jimmunol.1502478. Epub 2016 Feb 12.
- Paterson S, Kar S, Ung SK, Gardener Z, Bergstrom E, Ascough S, Kalyan M, Zyla J, Maertzdorf J, Mollenkopf HJ, Weiner J, Jozwik A, Jarvis H, Jha A, Nicholson BP, Veldman T, Woods CW, Mallia P, Kon OM, Kaufmann SHE, Openshaw PJ, Chiu C. Innate-like Gene Expression of Lung-Resident Memory CD8+ T Cells during Experimental Human Influenza: A Clinical Study. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Oct 1;204(7):826-841. doi: 10.1164/rccm.202103-0620OC.
- Guvenel A, Jozwik A, Ascough S, Ung SK, Paterson S, Kalyan M, Gardener Z, Bergstrom E, Kar S, Habibi MS, Paras A, Zhu J, Park M, Dhariwal J, Almond M, Wong EH, Sykes A, Del Rosario J, Trujillo-Torralbo MB, Mallia P, Sidney J, Peters B, Kon OM, Sette A, Johnston SL, Openshaw PJ, Chiu C. Epitope-specific airway-resident CD4+ T cell dynamics during experimental human RSV infection. J Clin Invest. 2020 Jan 2;130(1):523-538. doi: 10.1172/JCI131696.
- Jozwik A, Habibi MS, Paras A, Zhu J, Guvenel A, Dhariwal J, Almond M, Wong EHC, Sykes A, Maybeno M, Del Rosario J, Trujillo-Torralbo MB, Mallia P, Sidney J, Peters B, Kon OM, Sette A, Johnston SL, Openshaw PJ, Chiu C. RSV-specific airway resident memory CD8+ T cells and differential disease severity after experimental human infection. Nat Commun. 2015 Dec 21;6:10224. doi: 10.1038/ncomms10224. Erratum In: Nat Commun. 2016 Mar 09;7:11011. doi: 10.1038/ncomms11011.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 13SM0365
- 11/LO/1826 (Другой идентификатор: London-Fulham Research Ethics Committee)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .