Um Estudo da Imunidade Protetora Contra RSV e Influenza em Desafio Humano Experimental de Voluntários
Imunidade Mediada por Células Contra RSV e Influenza em um Desafio Experimental Humano
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Influenza e Vírus Sincicial Respiratório (VSR) são as duas causas mais comuns de infecção viral grave do trato respiratório. A gripe sazonal tem uma incidência geral de 10-20% ao ano com complicações frequentes, e a mortalidade anual nos EUA foi estimada em até 9,9 mortes por 100.000. Segundo estimativas da Organização Mundial da Saúde (OMS), o RSV causa cerca de 64 milhões de infecções por ano e 160.000 mortes. É a principal causa de doença respiratória grave em crianças pequenas (associada a doença grave de sibilância infantil) e também é um problema significativo em adultos suscetíveis (incluindo idosos e pessoas com doenças das vias aéreas) nos quais o VSR é responsável por cerca de 22% das infecções no inverno. doenças respiratórias com uma taxa de letalidade de 2-8%. Nenhuma vacina ou antiviral específico está disponível para RSV e aqueles licenciados para influenza permanecem abaixo do ideal. Uma compreensão mais aprofundada da resposta imune humana a esses vírus, particularmente no contexto do trato respiratório, é essencial. Estudos experimentais de infecção humana têm a vantagem de estudar esses patógenos em seu hospedeiro natural com a capacidade de amostrar intensivamente diferentes sítios anatômicos. Assim, os investigadores pretendem usar esses modelos para ajudar a testar vacinas e terapêuticas, além de fornecer informações críticas sobre imunidade e patogênese.
Os investigadores usarão vírus influenza e RSV certificados pelas Boas Práticas de Fabricação previamente caracterizados derivados de isolados clínicos recentes para investigar a resposta à infecção em voluntários adultos saudáveis. Os indivíduos serão recrutados por meio de anúncio e exibidos no Imperial College London. Indivíduos saudáveis serão incluídos no estudo e submetidos a investigações iniciais, incluindo amostragem de sangue, trato respiratório superior e inferior. Eles serão então inoculados com RSV ou influenza por gotas intranasais e colocados em quarentena por 10 dias. Durante esse período, eles terão mais amostras de sangue e respiração. Após o período de isolamento de 10 dias, eles receberão alta e serão acompanhados por até 6 meses pós-infecção.
Essas amostras serão submetidas à análise de anticorpos, respostas de células B e T para correlacionar com o resultado da inoculação, que pode incluir nenhuma infecção, infecção assintomática ou sintomática. Assim, os investigadores inferirão o papel dos correlatos imunológicos na proteção contra infecções ou doenças sintomáticas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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-
London, Reino Unido, W2 1PG
- National Heart and Lung Institute, Imperial College London
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pessoas saudáveis com idade entre 18 e 55 anos, capazes de dar consentimento informado
Critério de exclusão:
- Doença respiratória crônica (asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite, sinusite) na idade adulta
- Broncodilatador inalatório ou uso de esteroides nos últimos 12 meses
- Uso de qualquer medicamento ou outro produto (prescrição ou venda livre) para sintomas de rinite ou congestão nasal nos últimos 6 meses
- Infecção respiratória superior aguda ou sinusite nas últimas 6 semanas
- Fumar nos últimos 6 meses OU história de vida > 5 maços-ano
- Indivíduos com sintomas alérgicos presentes na linha de base
- Anormalidade clinicamente relevante na radiografia de tórax
- Aqueles em contato doméstico próximo (ou seja, compartilhar uma casa com, cuidar ou contato face a face diário) com crianças menores de 3 anos, idosos (> 65 anos), pessoas imunossuprimidas ou com doença respiratória crônica
- Indivíduos com imunodeficiência conhecida ou suspeita
- Recebimento de glicocorticóides sistêmicos (em dose ≥ 5 mg de prednisona diariamente ou equivalente) no prazo de um mês, ou qualquer outra droga citotóxica ou imunossupressora nos 6 meses anteriores ao desafio
- Deficiência conhecida de imunoglobulina A, síndrome de cílios imóveis ou síndrome de Kartagener
- Histórico de sangramento nasal frequente
- Qualquer condição médica significativa ou medicamento prescrito considerado pelo médico do estudo como tornando o participante inadequado para o estudo
- Mulheres grávidas ou amamentando
- Triagem positiva para drogas na urina
- Títulos de inibição de hemaglutinação de linha de base detectáveis contra cepas de desafio de influenza
- Apenas braço da influenza: história de hipersensibilidade a ovos, proteínas de ovos, gentamicina, gelatina ou arginina, ou com reações com risco de vida a vacinações anteriores contra influenza
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: RSV-A Memphis 37
Os participantes serão inoculados com o vírus RSV Memphis 37.
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RSV Memphis 37 10(4) PFU certificado pelas Boas Práticas de Fabricação em 1 mL de sacarose a 25%/DMEM administrado por gotas intranasais
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Experimental: Influenza A/Califórnia/04/2009 semelhante (H1N1)
Os participantes serão inoculados com Influenza A/California/04/2009-like (H1N1).
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Influenza A/Califórnia/04/09 com certificação de Boas Práticas de Fabricação 3,5x10^6 TCID50 em 1 mL em DPBS administrado por gotas intranasais
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Experimental: Influenza A/Bélgica/4217/2015 (H3N2)
Os participantes serão inoculados com Influenza A/Belgium/4217/2015 (H3N2).
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Influenza A/Belgium/4217/2015 (H3N2) certificada por Boas Práticas de Fabricação (H3N2) 3,5x10^6 TCID50 em 1 mL em DPBS administrado por gotas intranasais
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Pontuação total de sintomas
Prazo: 14 dias
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Pontuação total de sintomas em participantes infectados versus não infectados pelos critérios de Jackson. Foram avaliados oito sintomas no diário de sintomas: corrimento nasal, congestão nasal, espirros, tosse, dor de garganta, dor de cabeça, febre e cansaço. Os indivíduos foram solicitados a pontuar cada sintoma 0 (ausente), 1 (leve), 2 (moderado), 3 (grave). Um resfriado clínico foi definido como 2 de 3 de: uma pontuação cumulativa de sintomas em 14 dias ≥14; uma sensação subjetiva de resfriado; secreção nasal por ≥3 dias. Os sintomas foram avaliados durante um período mais longo do que na descrição original de Jackson para explicar um início mais lento previsto e uma duração mais longa da doença com o VSR em comparação com o rinovírus. A pontuação cumulativa máxima dos sintomas é, portanto, 336. |
14 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Frequência de células T no sangue por citometria de fluxo
Prazo: 6 meses
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Pico de células T Ki-67+ CD38+ CD8+ no sangue por citometria de fluxo.
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6 meses
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Frequência de células T no trato respiratório por citometria de fluxo
Prazo: 6 meses
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Pico de células T Ki-67+ CD38+ CD8+ em lavado broncoalveolar (LBA) por citometria de fluxo
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6 meses
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Carga Viral
Prazo: 28 dias
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Carga viral da lavagem nasal por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) (Área sob a curva)
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28 dias
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Frequência de células T no sangue por Immunospot ligado a enzima (ELISpot)
Prazo: 6 meses
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Pico de células T no sangue por Immunospot ligado a enzima (ELISpot).
IFNy SFU/milhão de PBMCs (unidade formadora de manchas)
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Christopher Chiu, BMBCh PhD, Imperial College London
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Currie SM, Gwyer Findlay E, McFarlane AJ, Fitch PM, Bottcher B, Colegrave N, Paras A, Jozwik A, Chiu C, Schwarze J, Davidson DJ. Cathelicidins Have Direct Antiviral Activity against Respiratory Syncytial Virus In Vitro and Protective Function In Vivo in Mice and Humans. J Immunol. 2016 Mar 15;196(6):2699-710. doi: 10.4049/jimmunol.1502478. Epub 2016 Feb 12.
- Paterson S, Kar S, Ung SK, Gardener Z, Bergstrom E, Ascough S, Kalyan M, Zyla J, Maertzdorf J, Mollenkopf HJ, Weiner J, Jozwik A, Jarvis H, Jha A, Nicholson BP, Veldman T, Woods CW, Mallia P, Kon OM, Kaufmann SHE, Openshaw PJ, Chiu C. Innate-like Gene Expression of Lung-Resident Memory CD8+ T Cells during Experimental Human Influenza: A Clinical Study. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Oct 1;204(7):826-841. doi: 10.1164/rccm.202103-0620OC.
- Guvenel A, Jozwik A, Ascough S, Ung SK, Paterson S, Kalyan M, Gardener Z, Bergstrom E, Kar S, Habibi MS, Paras A, Zhu J, Park M, Dhariwal J, Almond M, Wong EH, Sykes A, Del Rosario J, Trujillo-Torralbo MB, Mallia P, Sidney J, Peters B, Kon OM, Sette A, Johnston SL, Openshaw PJ, Chiu C. Epitope-specific airway-resident CD4+ T cell dynamics during experimental human RSV infection. J Clin Invest. 2020 Jan 2;130(1):523-538. doi: 10.1172/JCI131696.
- Jozwik A, Habibi MS, Paras A, Zhu J, Guvenel A, Dhariwal J, Almond M, Wong EHC, Sykes A, Maybeno M, Del Rosario J, Trujillo-Torralbo MB, Mallia P, Sidney J, Peters B, Kon OM, Sette A, Johnston SL, Openshaw PJ, Chiu C. RSV-specific airway resident memory CD8+ T cells and differential disease severity after experimental human infection. Nat Commun. 2015 Dec 21;6:10224. doi: 10.1038/ncomms10224. Erratum In: Nat Commun. 2016 Mar 09;7:11011. doi: 10.1038/ncomms11011.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 13SM0365
- 11/LO/1826 (Outro identificador: London-Fulham Research Ethics Committee)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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