Een fase II-onderzoek met Lanreotide voor de preventie van postoperatieve pancreasfistels

Alle patiënten die deelnamen aan deze studie zullen SOMATULINE DEPOT 120 mg krijgen onmiddellijk voorafgaand aan de geplande pancreasresectie. De apotheker zal gevulde spuiten met het onderzoeksgeneesmiddel uitdelen. De enkelvoudige preoperatieve dosis wordt gegeven in het preoperatieve centrum van de Universiteit van Washington door een opgeleide beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Het onderzoeksgeneesmiddel zal via de diepe subcutane route in het superieure externe kwadrant van de bil worden geïnjecteerd.

De veiligheid en werkzaamheid zullen gedurende de hele onderzoeksperiode worden beoordeeld. Beoordeling van alvleesklier- en niet-pancreascomplicaties zal worden gemaakt op het moment van ontslag en in de follow-up door de behandelend chirurg. Patiënten zullen postoperatief binnen 21 dagen na ontslag in de kliniek worden geëvalueerd voor evaluatie van het primaire eindpunt. Het onderzoeksteam zal de patiënten op lange termijn telefonisch of persoonlijk opvolgen na 30 en 60 dagen (+/- 10 dagen op elk tijdstip).

SCREENING EN INSCHRIJVING

Proefpersonen die geplande electieve pancreaticoduodenectomie of distale pancreatectomie ondergaan wegens maligniteit of vermoedelijke maligniteit zullen worden geïdentificeerd en gescreend op geschiktheid. In aanmerking komende patiënten die ermee instemmen om deel te nemen, zullen op dit moment een schriftelijk toestemmingsformulier ondertekenen. Bij het eerste bezoek wordt de geschiktheid bevestigd en gedocumenteerd in het onderzoeksdossier. Geïnformeerde toestemming zal voorafgaand aan de inschrijving worden verkregen met behulp van het toestemmingsformulier.

STUDIEPROCEDURES

1. Screeningsbezoek (dag -60 tot -1) Geschikte patiënten zullen worden geïdentificeerd in de chirurgische oncologische klinieken van de Seattle Cancer Care Alliance (SCCA) en de University of Washington Medical Center (UWMC). Bij het screeningsbezoek krijgt de Onderzoekscoördinator (RC) of een van de onderzoekers een ondertekende geïnformeerde toestemming. Dit vindt plaats voordat er procedures worden uitgevoerd. Proefpersonen ontvangen geen vergoeding voor deelname aan het onderzoek. Daarnaast maken proefpersonen geen extra kosten als gevolg van deelname aan het onderzoek.

   • Verkrijg en documenteer de toestemming van de potentiële proefpersoon op het toestemmingsformulier voor de studie

   • Controleer de medische geschiedenis om te bepalen of u in aanmerking komt op basis van opname-/uitsluitingscriteria

   • Bekijk de medicatiegeschiedenis om te bepalen of u in aanmerking komt op basis van opname-/uitsluitingscriteria

   • Voer lichamelijk onderzoek uit: vitale functies, gewicht, lengte

   • Verzamel de volgende laboratoriumonderzoeken binnen 30 dagen voorafgaand aan de behandeling, of haal deze uit de routinezorgdossiers:

   o Volledig bloedbeeld met leukocytendifferentiatie en aantal bloedplaatjes;

   o Uitgebreid profiel; protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PT&PTT)

   o Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

2. Preoperatieve baseline (dag 0) Het baselinebezoek vindt plaats op de dag van de operatie, voorafgaand aan de operatie van de patiënt en toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Sommige proefpersonen die aanvankelijk toestemming hadden gegeven voor het onderzoek, kunnen op de dag van de operatie voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel als niet-geschikt worden beschouwd. Het onderzoeksteam zal de opname-/uitsluitingscriteria beoordelen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel.

   • Controleer in-/uitsluitingscriteria

   • Demografische informatie, medische geschiedenis/huidige toestand, medicatielijst verkrijgen

   • Verzamel de serumzwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel, tenzij de test binnen de voorafgaande 72 uur negatief is (bijvoorbeeld als de test is uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek in de afgelopen 3 dagen), of als de test is uitgevoerd voor routinematige klinische zorg

   • Bloed afnemen voor correlatief onderzoek (2 lichtgroene buisjes (10 ml)) voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (optioneel)

3. Preoperatieve toediening van het geneesmiddel (dag 0) Het onderzoeksgeneesmiddel zal worden toegediend en andere onderzoeksprocedures zullen worden uitgevoerd nadat de baselineprocedures zijn uitgevoerd; voorafgaand aan de operatie.

   • Dien het onderzoeksgeneesmiddel toe

   • Symptomenvragenlijst beheren
   • Beoordeel vitale functies
   • Noteer de resultaten van pijn op een visuele analoge schaal van de kaart

4. Intraoperatief

   • Bloedafname voor correlatief onderzoek (2 lichtgroene topbuisjes (10 ml)) intraoperatief onmiddellijk na resectie (optioneel)

5. Postoperatieve follow-up

5.a Ziekenhuisverblijf (postoperatieve dagen 0-7) Proefpersonen die het onderzoeksgeneesmiddel krijgen maar geen klinische resectie ondergaan tijdens hun operatie, zullen geen aanvullende onderzoeksprocedures ondergaan. Het onderzoeksteam zal alleen tijdens het onmiddellijke postoperatieve ziekenhuisverblijf bijwerkingen met betrekking tot het onderzoeksgeneesmiddel beoordelen.

Proefpersonen die het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en een klinische resectie ondergaan, zullen postoperatief gedurende 60 dagen worden gevolgd. De eerste postoperatieve beoordeling vindt plaats tijdens het ziekenhuisverblijf van de proefpersoon. Ziekenhuisverblijven variëren sterk per patiënt, maar zullen naar verwachting variëren van 3-7 dagen. Het onderzoeksteam zal gedurende deze periode periodiek de patiëntenkaart beoordelen op veiligheid en resultaten voor individuele proefpersonen.

• Noteer ongewenste voorvallen zoals gerapporteerd door de proefpersoon of waargenomen door het klinisch team en/of de onderzoeker. Zie rubriek 10.2 voor een lijst met informatie die moet worden beoordeeld voor monitoring van ongewenste voorvallen
• Verkrijg medische geschiedenis / huidige toestand, medicatielijst op de dag van ontslag
• Noteer de uitslag van het lichamelijk onderzoek op de dag van ontslag

• Verzamel de volgende laboratoriumonderzoeken, zoals beschikbaar in de routinezorgdossiers:

  • Volledig bloedbeeld met leukocytendifferentiatie en aantal bloedplaatjes;
  • Uitgebreid profiel; protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PT&PTT)
• Beoordeel vitale functies
• Noteer de resultaten van pijn op een visuele analoge schaal van de kaart
• Symptomenvragenlijst afnemen op de dag van ontslag
• Noteer afvoeramylaseniveaus uit de grafiek, indien beschikbaar
• Noteer de drainoutput in ml uit de grafiek, indien beschikbaar

• Evalueer voor de dag van verwijdering van de drain uit de grafiek, indien beschikbaar

  5.b Vervolgbezoek aan de kliniek (dag 1-21 na ontslag) Proefpersonen hebben doorgaans binnen 1 - 21 dagen na ontslag een klinische vervolgafspraak met hun chirurgische zorgverlener van de University of Washington (UW) Medicine of een externe zorgverlener. Tijdens deze periode kan er meer dan één klinische afspraak zijn. Het onderzoeksteam zal de patiëntendossiers bekijken en informatie verzamelen over individuele onderwerpen zoals beschikbaar bij hun klinische zorg. Onderwerpen die bij UW Medicine worden gezien, ontvangen een persoonlijke symptomenvragenlijst om in te vullen. Proefpersonen die hun nazorg buiten UW Medicine laten uitvoeren, worden tussen 1 en 21 uur na ontslag gebeld door de onderzoekscoördinator (RC) om de klachtenvragenlijst telefonisch in te vullen. Records van externe instellingen zullen worden verkregen en beoordeeld voor het tijdsbestek.

• Noteer ongewenste voorvallen zoals gerapporteerd door de proefpersoon of waargenomen door het klinisch team en/of de onderzoeker
• Verkrijg medische geschiedenis / huidige toestand, medicatielijst
• Noteer resultaten van lichamelijk onderzoek

• Verzamel de volgende laboratoriumonderzoeken, voor zover beschikbaar, uit routinezorgdossiers:

  o Volledig bloedbeeld met leukocytendifferentiatie en aantal bloedplaatjes;

  o Uitgebreid profiel; protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PT&PTT)

• Beoordeel vitale functies
• Noteer de resultaten van pijn op een visuele analoge schaal van de kaart

• Symptomenvragenlijst beheren

  6. Follow-up op lange termijn

  6.a Follow-uptelefoontje (dag 30 en 60 postoperatief) De RC zal ongeveer 30 en 60 dagen postoperatief telefonisch contact opnemen met alle proefpersonen om gemiste complicaties te identificeren. Als de RC telefonisch een gemiste complicatie constateert, neemt de onderzoeker of mede-onderzoeker een tweede telefonisch contact op met de proefpersoon om de gemelde complicaties nader te bespreken.

Patiëntkaarten worden gedurende 60 dagen na de operatie beoordeeld. Sommige proefpersonen kunnen hun nazorg buiten UW Medicine ontvangen. In dit geval zullen gegevens van externe instellingen worden verkregen en voor het tijdsbestek worden beoordeeld.

• Noteer ongewenste voorvallen zoals gerapporteerd door de proefpersoon of waargenomen door de onderzoeker.
• Verkrijg medische geschiedenis / huidige toestand, medicatielijst
• Symptomenvragenlijst beheren
• Bekijk klinische grafieken voor complicaties, indien beschikbaar

ONDERWERP INTREKKING

Patiënten kunnen zich op elk moment vrijwillig terugtrekken uit het onderzoek of uit het onderzoek worden verwijderd naar goeddunken van de onderzoeker. Patiënten kunnen uit het onderzoek worden teruggetrokken als een van de volgende situaties zich voordoet:

• Zwangerschap ontdekt na inschrijving, maar voorafgaand aan de studiegeneesmiddelbehandeling
• Protocolschending
• Betreft intrekking van toestemming
• Verloren om op te volgen
• Laat geen klinische resectie uitvoeren na toediening van het geneesmiddel

• Dood

  1. Vervanging van proefpersonen Proefpersonen die voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel uit het onderzoek zijn teruggetrokken, zullen worden vervangen. Proefpersonen die na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel uit het onderzoek zijn teruggetrokken en bij wie geen klinische resectie is uitgevoerd, worden niet vervangen. Andere proefpersonen die vóór de volledige follow-up van 60 dagen zijn teruggetrokken, worden niet vervangen. Als proefpersonen niet reageren op telefonische follow-up na 30 of 60 dagen, zullen drie herhaalde pogingen worden gedaan gedurende de 10 dagen na elk van deze tijdstippen. Proefpersonen die een onvolledige follow-up hebben, worden opgenomen met een beperkte follow-up.

BIOSTATISTIEKEN

1. Steekproefgrootte en vermogen

   We schatten dat de uiteindelijke beoogde steekproefomvang 98 patiënten zal zijn. We streven ernaar om 154 patiënten te screenen en n=123 patiënten in te schrijven in deze eenarmige studie om te testen of behandeling met lanreotide het risico op postoperatieve pancreasfistel vermindert. Gebaseerd op een waarschijnlijkheid van 20% om niet door te gaan met chirurgische resectie na medicamenteuze behandeling vanwege bevindingen van gemetastaseerde of inoperabele ziekte bij chirurgie, verwachten we dat 123 behandelde patiënten 98 evalueerbare patiënten zullen opleveren.

2. Analyseplan

Als primaire methodeanalyse zullen we een one-sample t-test gebruiken om het percentage postoperatieve pancreasfistels te vergelijken bij de n=98 patiënten die werden behandeld met lanreotide en chirurgische resectie ondergingen tegen een gepubliceerd percentage van 21% voor patiënten behandeld met een placebo in een ander onderzoek, terwijl 9% van de met pasireotide behandelde patiënten postoperatieve pancreasfistels kreeg. De huidige studie heeft 80% vermogen (eenzijdige alfa = 0,05) om pancreasfistelpercentages kleiner dan 11,5% te detecteren, de geschatte bovenschatting van een 80% betrouwbaarheidsinterval van het pancreasfistelpercentage van 9% in het onderzoek naar pasireotide.

Als secundaire verkennende analyse zullen we de McNemar-test gebruiken om het percentage pancreasfistels in de huidige studie te vergelijken met dat van historische controles in dezelfde instelling, afgestemd op pancreasstevigheid en kanaalgrootte.